早在1974年,Gettes就發(fā)現(xiàn)并提出復(fù)極后不應(yīng)（postrepolarizationrefractoriness，簡稱PRR）這一心電現(xiàn)象。近幾年，對復(fù)極后不應(yīng)期進行了更為深入、廣泛的研究，并取得突破性進展。應(yīng)當(dāng)了解，復(fù)極后不應(yīng)期并不是一個純理論問題，相反，其在多方面與臨床心律失常的藥物治療有著至關(guān)重要的聯(lián)系，熟悉與掌握復(fù)極后不應(yīng)期的相關(guān)知識有重要意義。
定義與概念
1．動作電位時間常為不應(yīng)期值
對有良好氧供、良好血供的心肌，其不應(yīng)期與動作電位同時結(jié)束，兩者數(shù)值相等。因此，動作電位持續(xù)的時間值一直做為不應(yīng)期值。在單細胞動作電位中，動作電位時間相當(dāng)于0相~3相的持續(xù)時間，心電圖中，心室的動作電位時間相當(dāng)于QT間期，所以， QT間期值即為心室不應(yīng)期值（圖1-5-1）。
圖1-5-2 極化電位與動作電位組成心電周期示意圖
2．復(fù)極后不應(yīng)期的概念
動作電位持續(xù)時間并非總與不應(yīng)期等值。所謂復(fù)極后不應(yīng)期是指在一定條件下，復(fù)極已充分完成，但不應(yīng)期在其后繼續(xù)存在的時間。引發(fā)復(fù)極后不應(yīng)期的常見原因有急性心肌缺血及服用抗心律失常藥物，一旦心肌的不應(yīng)期值超過復(fù)極時間時，兩者的差值即為復(fù)極后不應(yīng)期（圖1-5-3）。
圖1-5-3
圖1-5-3 復(fù)極后不應(yīng)期測定
從圖1-5-3看出，復(fù)極后不應(yīng)期等于有效不應(yīng)期與 APD90的差值，APD90是指單相動作電位從起始到復(fù)極結(jié)束時程的90％，而不應(yīng)期值則以前次除極的動作電位為起點，一直到能再次引起新的動作電位的最短S2刺激的聯(lián)律間期值。顯然，在受試動物體上這兩個值可測定，單相動作電位圖常用漂浮電極記錄，而S2刺激的聯(lián)律間期常從200ms起逐漸縮短，每次縮短5ms，直到不能奪獲心肌除極為止。圖1-5-3有助于理解復(fù)極后不應(yīng)期的概念。
圖1-5-4是患者給藥前后測定的不應(yīng)期與復(fù)極時間及變化，給藥前復(fù)極時間與不應(yīng)期值相等，給藥后心肌不應(yīng)期延長，復(fù)極時間縮短，因而產(chǎn)生了復(fù)極后不應(yīng)期。復(fù)極后不應(yīng)期值有大有小，受S2刺激強度的影響，并有頻率依賴性，心肌選擇性等特征。
圖1-5-4 抗心律失常藥物引起復(fù)極后不應(yīng)期
目前認為，引發(fā)復(fù)極后不應(yīng)期是抗心律失常藥物治療心律失常的重要機制。
復(fù)極后不應(yīng)期的分類
復(fù)極后不應(yīng)期常分為生理性與病理性兩種。
1．生理性復(fù)極后不應(yīng)期
生理性不應(yīng)期常見于兩種情況。
1.1房室結(jié)的生理性復(fù)極后不應(yīng)期
心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)中，房室結(jié)的不應(yīng)期最長，其次為心室肌，心房肌的不應(yīng)期最短。正常房室結(jié)的不應(yīng)期范圍為250~550ms，平均值＞300ms。這意味著，一次室上性激動經(jīng)房室結(jié)下傳后，下次激動通過房室結(jié)下傳的時間至少間隔300ms以上（圖1-5-5）。房室結(jié)因不應(yīng)期較長而能防止過快的室上性激動下傳心室，形成房室結(jié) “過篩”、“過濾”的心室保護作用。同時，房室結(jié)復(fù)極時間相比要短，使不應(yīng)期能持續(xù)到復(fù)極結(jié)束后而形成生理性復(fù)極后不應(yīng)期。房室結(jié)的生理性復(fù)極后不應(yīng)期還表現(xiàn)在室上性激動下傳時，房室結(jié)不應(yīng)期的反應(yīng)與心室肌全然不同。心室肌的不應(yīng)期與前RR間期呈正變規(guī)律，即前面RR間期越短，下一個心動周期中心室不應(yīng)期也越短，而房室結(jié)呈反變規(guī)律，即前面的RR間期越短，下一個心動間期中房室結(jié)的不應(yīng)期越長。這一變化中，前RR間期變短意味著復(fù)極時間變短，而不應(yīng)期此時反而變長，這將加大復(fù)極后不應(yīng)期，而復(fù)極后不應(yīng)期又能阻止較快的室上性激動下傳心室，進一步體現(xiàn)出房室結(jié)對心室的保護作用。此外，腺苷還能增加房室結(jié)的復(fù)極后不應(yīng)期值，這正是腺苷幾乎能100％終止房室結(jié)依賴性室上速的機制。
圖1-5-5 房室結(jié)生理性不應(yīng)期最長
1.2 冬眠動物生理性復(fù)極后不應(yīng)期
冬眠動物心電圖的QT間期相對短，提示心室的復(fù)極時間短，而此時連續(xù)有效起搏心室肌的間期長，說明心室的不應(yīng)期相對較長，兩者之差則為冬眠動物的生理性復(fù)極后不應(yīng)期值。
有人測定了冬眠動物在夏天非冬眠及冬天冬眠時的心室不應(yīng)期及復(fù)極時間，結(jié)果顯示，冬天時心室不應(yīng)期為436ms，而復(fù)極時間僅為397ms，兩者相差39ms，為冬眠動物生理性復(fù)極后不應(yīng)期值，而夏天非冬眠期卻無該現(xiàn)象。冬眠動物的心臟存在生理性復(fù)極后不應(yīng)期，這對動物冬眠期，在心肌相對缺血、缺氧情況下，避免發(fā)生室顫或其他室性心律失常有著重要的保護作用。
2．病理性復(fù)極后不應(yīng)期
病理性復(fù)極后不應(yīng)期更為多見，常發(fā)生在急性心肌缺血的冠心病患者，或服用抗心律失常藥物的患者，以及試驗條件下的人或動物。
Gettes最早是在離體的心肌給予高鉀溶液充分灌流時發(fā)現(xiàn)的復(fù)極后不應(yīng)期。目前認為，復(fù)極后不應(yīng)期最多見于心肌缺血、藥物、室顫發(fā)生時等情況。
復(fù)極后不應(yīng)期的發(fā)生機制
1．晚鈉電流是峰鈉電流的殘流
快鈉通道的激活與開放持續(xù)2~3ms后迅速失活，但失活并非完全同步，使除極后尚存一個弱而緩慢失活的晚鈉電流，其持續(xù)時間多為10~100ms，而電流弱，幅度低，僅占快鈉電流的0.1％。
但病理情況下，如心肌缺血，心力衰竭，心肌肥厚，服用Ikr阻滯劑，以及鈉通道基因出現(xiàn)突變（SCN5A突變）時，快鈉通道激活開放后不能及時失活而使晚鈉電流增強，引起動作電位時間延長，甚至引發(fā)早后除極、遲后除極、T波電交替、以及心律失常（圖1-5-6）。
圖1-5-6 晚鈉電流增強與早后除極
此外，晚鈉電流的增強還使鈉鈣交換活躍，使鈣內(nèi)流持續(xù)增加，導(dǎo)致鈣超載及系列心臟損害。
2．晚鈉通道再激活受阻引發(fā)復(fù)極后不應(yīng)期
當(dāng)病理因素使晚鈉電流增強時，還同時抑制鈉通道從失活狀態(tài)到再激活，使失活狀態(tài)持續(xù)延長，不應(yīng)期延長。當(dāng)失活狀態(tài)持續(xù)到復(fù)極結(jié)束后，則必然產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期。
總之，任何因素引起不應(yīng)期與復(fù)極時間的比值＞1時都將產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期（圖1-5-7）。
圖1-5-7
圖1-5-7 復(fù)極后不應(yīng)期
A．正常時復(fù)極時間與不應(yīng)期同時結(jié)束，復(fù)極后不應(yīng)期為零；B.復(fù)極結(jié)束時不應(yīng)期仍持續(xù)存在將形成復(fù)極后不應(yīng)期
3．心肌缺血引起復(fù)極后不應(yīng)期
最初，Gettes在高鉀溶液灌流下的離體動物心肌發(fā)現(xiàn)復(fù)極后不應(yīng)期時，他馬上提出，急性心肌缺血也存在缺血區(qū)心肌細胞的丟鉀，也存在細胞外的高鉀，因而應(yīng)存在同樣現(xiàn)象， Gettes的推斷很快得到證實。
圖1-5-8是心外科手術(shù)時，心臟發(fā)生缺血3min內(nèi)測定的參數(shù)。A圖顯示缺血3min內(nèi)動作電位持續(xù)時間逐漸縮短，B圖顯示：缺血3min內(nèi)組2的有效不應(yīng)期逐漸延長，組2是指測定不應(yīng)期的S2刺激強度是閾值的2倍，C圖則為圖A與圖B形成的復(fù)極后不應(yīng)期，即缺血3min內(nèi)，復(fù)極后不應(yīng)期值逐漸上升（組1是指測定不應(yīng)期的S2刺激強度為閾值的4倍）。急性心肌缺血產(chǎn)生的復(fù)極后不應(yīng)期可隨心肌缺血的緩解而消失。
圖1-5-8 急性心肌缺血引起復(fù)極后不應(yīng)期
在人或動物體測定心肌不應(yīng)期的方法簡單，在常規(guī)心臟電生理檢查時應(yīng)用S1S2刺激法則能測定。而動作電位持續(xù)時間可在心肌單向動作電位圖上測量，而單向動作電位圖可經(jīng)漂浮電極、吸附電極等記錄。
此時，很多人會提出疑問，既然急性心肌缺血能產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期，理應(yīng)具有抗心律失常作用，為什么急性心肌缺血反而容易發(fā)生惡性、甚至致命性心律失常呢？
回答該問題時，需了解急性心肌缺血時伴有的復(fù)雜情況，以及存在的各種影響因素。首先，缺血的不同區(qū)域存在顯著差異，圖1-5-9A顯示，缺血的中央為缺血區(qū)，該部位鈉通道的功能嚴重受損，0相除極速率的下降使傳導(dǎo)緩慢，同時細胞內(nèi)丟鉀，細胞外鉀濃度升高，最終使動作電位持續(xù)時間縮短、振幅變低，形成典型的缺血型動作電位。而缺血區(qū)周圍的缺氧區(qū)，鉀離子濃度正?；蜉p度增高，使動作電位振幅高、時限短，形成另一種缺氧型動作電位。缺氧區(qū)的外圍是血流正常的心肌組織，心肌動作電位完全正常。上述三種明顯不同的情況，將形成各區(qū)域心肌電生理參數(shù)的明顯差異與離散，進而容易發(fā)生自律性心律失常，折返性心律失常，這些心律失常的發(fā)生與復(fù)極不同步，復(fù)極離散度增大有重要關(guān)系（圖1-5-9）。
圖1-5-9 急性心肌缺血時不同區(qū)域心肌細胞的動作電位不同
與此同時，急性心肌缺血還伴有多種致心律失常因素：心肌缺氧、高血鉀、鈣負荷過重等。因此，心肌缺血對心律失常有著“治療”與“引發(fā)”的雙刃劍作用。
圖1-5-10 心肌缺血時，不同部位復(fù)極后不應(yīng)期值相差很大
圖1-5-10顯示，急性心肌缺血區(qū)與周圍邊緣區(qū)復(fù)極后不應(yīng)期的差別與離散度較大。圖1-5-10中藍、紅兩色分別代表缺血區(qū)與邊緣區(qū)兩個部位的測定值，雖然兩部位的心肌細胞動作電位時間有著相同反應(yīng)，但不應(yīng)期值卻在缺血5min時相差超過100ms，因而使兩部位的復(fù)極后不應(yīng)期的差值也在100ms以上。心肌缺血時不應(yīng)期離散度的加大有明顯的致心律失常作用。
4．藥物引起復(fù)極后不應(yīng)期
很多藥物對心肌細胞膜上的離子通道有生物學(xué)活性作用，如抗心律失常藥、麻醉藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥等，這使藥物應(yīng)用后能產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期，而抗心律失常藥集中作用于離子通道，因而對其研究最多。
現(xiàn)已明確，幾乎所有的Ⅰ類鈉通道阻滯劑都能產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期，只是數(shù)值大小不同而已。如普魯卡因酰胺和心律平，用藥后產(chǎn)生的復(fù)極后不應(yīng)期值前者短，后者長。此外，引起復(fù)極后不應(yīng)期也有心房、心室的選擇性，如雷諾嗪有心房選擇性，而心律平對心房、心室的作用相差不多。
藥物引起復(fù)極后不應(yīng)期的機制簡單，即藥物，尤其Ⅰ類抗心律失常藥物，能直接抑制失活狀態(tài)的鈉通道再激活，并使再激活喪失電壓依賴性。換言之，鈉通道激活開放的電壓依賴性常為-80mV，但藥物作用可使復(fù)極結(jié)束膜電位已然-90mV時，失活的鈉通道仍不易再激活、仍不能恢復(fù)興奮性，使不應(yīng)期持續(xù)延長而出現(xiàn)復(fù)極后不應(yīng)期。
現(xiàn)有學(xué)者把抑制失活鈉通道再激活的藥物稱為晚鈉通道抑制劑，雷諾嗪、胺碘酮、利多卡因、中藥穩(wěn)心顆粒等都有明顯的晚鈉電流抑制作用，能引起明顯的復(fù)極后不應(yīng)期。
因此，正常時心肌組織的不應(yīng)期與復(fù)極時間同步結(jié)束，因而不存在復(fù)極后不應(yīng)期。但病理情況下，當(dāng)不應(yīng)期值＞復(fù)極時間時，一定存在復(fù)極后不應(yīng)期。有趣的是，不同的抗心律失常藥物對不應(yīng)期與復(fù)極時間有著不同作用。有些藥使兩者都延長，有的藥使兩者都縮短，還有些藥使不應(yīng)期延長、使復(fù)極時間縮短等不同類型（圖1-5-11）。顯然，能使不應(yīng)期延長，使復(fù)極時間縮短的藥物能產(chǎn)生更大的復(fù)極后不應(yīng)期值，與急性心肌缺血時一樣。
圖1-5-11 抗心律失常藥物引起復(fù)極后不應(yīng)期的三種類型
A.不應(yīng)期與復(fù)極時間均延長，但程度不同，如胺碘酮、奎尼丁等；B.不應(yīng)期與復(fù)極時間均縮短，但程度不同，不應(yīng)期縮短的少，如利多卡因；C.對兩者的作用相反：使不應(yīng)期延長，復(fù)極時間縮短，如雷諾嗪、穩(wěn)心顆粒等
應(yīng)當(dāng)說，產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期的作用正是藥物的抗心律失常機制，而有些藥物同時有致心律失常作用，這與急性心肌缺血的雙刃劍作用極為相似。
藥物的治療心律失常作用與產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期相關(guān)，即有效抑制晚鈉電流，抑制失活鈉通道的再激活。而致（引發(fā)）心律失常作用是因藥物減慢了傳導(dǎo)，引發(fā)了折返性室速，而減慢傳導(dǎo)是快鈉電流受到藥物抑制的結(jié)果。因此，當(dāng)藥物能抑制晚鈉電流，產(chǎn)生明顯的復(fù)極后不應(yīng)期，但同時對快鈉電流影響較小，減慢傳導(dǎo)作用輕微時，才使藥物只有治療心律失常作用而無致心律失常的不良作用。
復(fù)極后不應(yīng)期的特點
復(fù)極后不應(yīng)期屬于心肌組織的一種心電現(xiàn)象，也具有一定的特征。
1．頻率依賴性
復(fù)極后不應(yīng)期相當(dāng)于不應(yīng)期與復(fù)極時間的差值，而后兩者本身就有明顯的頻率依賴性，這使復(fù)極后不應(yīng)期也有明顯的頻率依賴性。
1．1基礎(chǔ)頻率的影響
測定復(fù)極后不應(yīng)期時，常用頻率不同的S1刺激為基礎(chǔ)起搏，當(dāng)基礎(chǔ)刺激頻率不同時測定的復(fù)極后不應(yīng)期值也有明顯不同（圖1-5-12），即刺激頻率越快該值越大。圖1-5-12A中，以120ppm起搏頻率測定時，復(fù)極后不應(yīng)期值為155ms，當(dāng)刺激頻率增加到200ppm時（圖1-5-12B），復(fù)極后不應(yīng)期值升高為196ms。
圖1-5-12 復(fù)極后不應(yīng)期明顯的頻率依賴性
1.2期外刺激數(shù)量的影響
在非缺血動物心臟測定時發(fā)現(xiàn)，利多卡因和奎尼丁都能增加心肌復(fù)極時間與不應(yīng)期差值，而S3刺激后的復(fù)極后不應(yīng)期值比S2刺激后明顯增加。研究表明，如期外刺激的數(shù)量繼續(xù)增加時，將在S4或S5刺激后，能得到復(fù)極后不應(yīng)期的最大值。
1.3持續(xù)時間的變化
心肌缺血與抗心律失常藥物是引發(fā)復(fù)極后不應(yīng)期的最常見原因，當(dāng)引發(fā)因素減弱或消失時，復(fù)極后不應(yīng)期值也逐步縮短直到消失。Antzelevitch的研究發(fā)現(xiàn)，受試的兔心臟在冠脈閉合5min時出現(xiàn)復(fù)極后不應(yīng)期，但2天后消失。
1.4心肌的選擇性
因抗心律失常藥物本身就有心肌選擇性，這使復(fù)極后不應(yīng)期也有選擇性。如雷諾嗪選擇性引發(fā)心房的復(fù)極后不應(yīng)期，使其抗房顫的作用明顯。而心律平則對心房肌與心室肌均有作用而無明顯的選擇性。Antzelevitch在研究中藥作用機制時發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒引起復(fù)極后不應(yīng)期時也有下述的心房選擇性。
⑴延長心房不應(yīng)期的作用明顯：圖1-5-13顯示，應(yīng)用穩(wěn)心顆粒后，心房不應(yīng)期的延長明顯比心室強。
圖1-5-13 穩(wěn)心顆粒對心房不應(yīng)期延長更明顯
圖1-5-13說明，給予穩(wěn)心顆粒后，再應(yīng)用200ppm的S1 S1刺激時，心室仍有1:1反應(yīng)，提示興奮性仍存在，但心房肌卻完全無反應(yīng)，說明心房肌的不應(yīng)期此時已明顯長于S1 S1刺激周長，電脈沖刺激均落入心房不應(yīng)期中。圖1-5-13B中給藥后有效起搏心房的S1 S1刺激周長明顯增加，也說明心房肌不應(yīng)期延長更明顯，而心室肌不應(yīng)期幾乎未變。
還能用S1 S2刺激方式測定心房和心室不應(yīng)期的變化。圖1-5-14中應(yīng)用S1 S2程序刺激測定給藥后不應(yīng)期時，心房不應(yīng)期延長明顯，而心室不應(yīng)期非但不延長，似乎還有縮短趨勢。
圖1-5-14中，給藥前引起心肌除極的最短S2刺激聯(lián)律間期心房、心室相仿，提示基線時不應(yīng)期兩者無明顯差別。但應(yīng)用穩(wěn)心顆粒后，心房不應(yīng)期明顯延長，而心室不應(yīng)期延長不明顯。
圖1-5-14 穩(wěn)心顆粒使心房不應(yīng)期延長明顯
⑵選擇性縮短心房動作電位時間：Antzelevitch發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒能明顯縮短心房肌的復(fù)極時間，并強于心室肌，存在明顯的心房選擇性（圖1-5-15）。
圖1-5-15 給藥后心房復(fù)極時間縮短明顯
⑶復(fù)極后不應(yīng)期的心房選擇性：在上述明顯心房選擇性作用的基礎(chǔ)上，穩(wěn)心顆粒引起復(fù)極后不應(yīng)期的作用也一定有心房選擇性（圖1-5-16）。
圖1-5-16 引起復(fù)極后不應(yīng)期作用的心房選擇性
給藥前心房、心室均無復(fù)極后不應(yīng)期，給藥后心房產(chǎn)生明顯的復(fù)極后不應(yīng)期（155ms），而心室仍無復(fù)極后不應(yīng)期
抗心律失常藥物引起復(fù)極后不應(yīng)期的心肌選擇性，決定著該藥治療心律失常的適應(yīng)證。Antzelevitch的研究表明，中藥穩(wěn)心顆粒能有效終止和預(yù)防房顫與其心房選擇性相關(guān)。
抗心肌顫動的新型藥物
心律失常的發(fā)病率高，危害大，并能引起一定數(shù)量的心臟性猝死，嚴重危害著人體的健康與生命。目前，抗心律失常藥物仍是心律失常治療應(yīng)用最廣泛、最有效的方法，如急性冠脈綜合征患者常伴發(fā)惡性心律失常，如能及時給予恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆墒够颊咿D(zhuǎn)危為安。
但長期以來，困擾心律失常藥物治療的嚴重問題是其致心律失常作用，如Ⅰ類藥物奎尼丁應(yīng)用后能引起暈厥，CAST試驗應(yīng)用ⅠC類藥物能有效控制心?；颊哳l發(fā)的室早或短陣室速，但卻顯著增加了患者死亡率，Ⅲ類藥物伊布利特能有效轉(zhuǎn)復(fù)90天內(nèi)發(fā)生的房撲和房顫，而且轉(zhuǎn)復(fù)房撲的有效率高達70％以上，卻因能引發(fā)Tdp而使推薦指證從Ⅰ類降到Ⅱa類。
Ⅰ類抗心律失常藥物的延長心肌不應(yīng)期，引起復(fù)極后不應(yīng)期等都有治療心律失常作用，但因明顯抑制快鈉電流，使激動傳導(dǎo)緩慢，能引發(fā)折返性室速，是其致心律失常作用的關(guān)鍵。
研究證實，凡能引起緩慢傳導(dǎo)的藥物，其致心律失常的作用將更明顯（圖1-5-17），圖1-5-17顯示心肌缺血引發(fā)的傳導(dǎo)緩慢。
圖1-5-17 心肌缺血引起傳導(dǎo)緩慢
圖1-5-17A中，S1刺激引起的心室除極剛結(jié)束，S2刺激馬上就能引起新的除極，僅僅S2刺激后的除極振幅略低。但心肌缺血發(fā)生后，聯(lián)律間期180ms的S2刺激未能立即引起有效除極，而在＞100ms的間隔后有效除極才出現(xiàn)（圖1-5-17B），這是心肌缺血產(chǎn)生的復(fù)極后不應(yīng)期所致。在C、D兩條中，S2刺激引發(fā)的除極波振幅均未達到前面除極波的振幅，也是室內(nèi)傳導(dǎo)緩慢的結(jié)果。
Rozanki通過高鉀溶液造成傳導(dǎo)束的近端與遠端之間出現(xiàn)傳導(dǎo)受損區(qū)，此時近端的電活動能通過閾下除極的形式存在，直到達到閾值電壓時，才引起顯性動作電位，而傳導(dǎo)失敗則是閾下除極未能脫離或穿越阻滯區(qū)的結(jié)果（圖1-5-18）
圖1-5-18 閾下除極示意圖
圖A.近端向遠端保持1:1的電激動傳導(dǎo)；圖B.近端電活動頻率增快時，近端以2:1向遠端傳導(dǎo)，每隔一次出現(xiàn)一次閾下除極；圖C.近端電活動頻率進一步增加時，向遠端呈3:1傳導(dǎo)，出現(xiàn)連續(xù)的閾下除極；圖D.近端頻率再次增加，向遠端呈5:1傳導(dǎo)，其中連續(xù)4個為閾下除極，可見閾下除極的振幅逐漸越高，直到有效除極發(fā)生
總之，理想的抗心律失常藥既能抑制失活鈉通道的再激活，還對快鈉通道的抑制作用弱，凡能滿足這些特點的藥物都能成為抗心肌顫動的新型藥物。
1.雷諾嗪 雷諾嗪是最有希望的抗顫動藥物，并有明顯的心房選擇性，故成為抗房顫藥物的新星，同時還有預(yù)防室顫的保護作用。
雷諾嗪于2006年獲美國FDA批準治療慢性心絞痛，研究表明，其抗心絞痛的治療機制是經(jīng)抑制晚鈉電流而起作用。晚鈉通道抑制后，進而能抑制鈉鈣交換，減少心肌細胞的鈣負荷而增加心肌順應(yīng)性，增加冠脈血流。雷諾嗪抑制晚鈉電流的作用使其同時具有抗心律失常及抗心肌顫動的作用。
⑴抑制晚鈉電流：雷諾嗪抑制晚鈉電流的作用很強，低濃度時就有較強的抑制作用，該作用比抑制峰鈉電流的作用強38倍。因此，雷諾嗪是一個選擇性晚鈉電流抑制劑。治療劑量時能抑制晚鈉電流的25％~30％
⑵抑制峰鈉電流：其治療劑量對峰鈉電流影響小，使心肌傳導(dǎo)減慢不明顯。
⑶抑制Ikr電流：其抑制Ikr電流，尤其對心外膜Ikr電流作用明顯，但對中層M細胞因阻斷晚鈉電流的作用更強，使整體動作電位時間縮短或延長不明顯，其凈效應(yīng)使跨膜復(fù)極差減少。
綜上，雷諾嗪具有良好的離子通道和心臟電生理作用，能顯著抑制晚鈉電流而使復(fù)極后不應(yīng)期穩(wěn)定延長（圖1-5-19）。同時，雷諾嗪幾乎沒有致心律失常作用，因為：①抑制峰鈉電流作用弱，克服了Ⅰ類抗心律失常藥物的致心律失常作用；②有心房選擇性，故對心室肌作用弱，對QTc延長作用弱；③對Ikr電流有一定的抑制作用，但不增加Tp-Te間期，不增加跨室壁復(fù)極離散度，因此，能克服Ⅲ類抗心律失常藥物的致心律失常作用。
圖1-5-19 雷諾嗪能逆轉(zhuǎn)T波電交替
圖A.存在明顯的T波電交替；圖B.雷諾嗪應(yīng)用后T波電交替消失
臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪有較強終止和預(yù)防房顫作用，尤其對心肌缺血引發(fā)的房顫，同時不引起Tdp及其他惡性室性心律失常。
研究還表明，雷諾嗪能明顯抑制T波電交替（圖1-5-19），能明顯抑制早后除極與遲后除極，因此，雷諾嗪能明顯降低心臟性猝死（圖1-5-20）。
圖1-5-20 雷諾嗪降低心臟性猝死
2.胺碘酮
胺碘酮也是一個既能治療房顫，又對致命性室性心律失常有保護的藥物。與雷諾嗪相似，兩藥最初上市時都為抗心絞痛藥，其后發(fā)現(xiàn)良好的抗心律失常作用而改變身份。近30年的資料表明，胺碘酮是房顫及致命性室性心律失常治療十分有效的藥物，其能阻斷多種外向及內(nèi)向離子流及腎上腺受體而成為高效藥物，但因廣泛的心外副作用而應(yīng)用受限。
傳統(tǒng)觀點認為，胺碘酮的高效抗心律失常作用與延長有效不應(yīng)期、增加動作電位時間等多種心臟電生理作用有關(guān)。胺碘酮治療時，因藥物含有兩個碘分子而存在間接的心臟作用，即藥物的類甲減樣作用。實際，該藥的高效抗心律失常作用的確切機制仍不完全清楚，甚至還有爭論。近年來動物實驗表明，胺碘酮延長不應(yīng)期的作用能持續(xù)到復(fù)極結(jié)束后，即能產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期。目前，這一作用已用來解釋胺碘酮對房顫和室性心律失常的雙保護作用。
胺碘酮能抑制失活鈉通道的再激活，因而引起復(fù)極后不應(yīng)期。同時，其高效抗心律失常作用還與不伴減慢傳導(dǎo)的特性相關(guān)。研究顯示：在兔模型應(yīng)用胺碘酮6周，每天給藥劑量達每公斤5mg時，其能產(chǎn)生心室復(fù)極后不應(yīng)期而不伴明顯的傳導(dǎo)減慢。
Burashnikov的研究證實，長期應(yīng)用胺碘酮時有潛在的心房選擇作用，以每天每公斤40mg的劑量服用6周后，可出現(xiàn)與抑制鈉通道相關(guān)的心臟電生理參數(shù)的變化，在動作電位時間增加，引發(fā)復(fù)極后不應(yīng)期等方面，胺碘酮都有一定的心房選擇性，這些使胺碘酮具有強大的抗房顫作用。
其他研究也證實，胺碘酮能逆轉(zhuǎn)或預(yù)防持續(xù)性房速引起的不應(yīng)期縮短與傳導(dǎo)減慢，逆轉(zhuǎn)與預(yù)防L型鈣通道的下調(diào)作用，逆轉(zhuǎn)和預(yù)防心肌間質(zhì)的纖維化，這些都是胺碘酮能高效預(yù)防持續(xù)性房顫的原因（圖1-5-21）。
圖1-5-21 抗房顫作用的示意圖
圖中白色方塊代表藥物產(chǎn)生的復(fù)極后不應(yīng)期能阻斷房內(nèi)微折返，因傳導(dǎo)不減緩而不誘發(fā)新的折返發(fā)生
3.普魯卡因酰胺 普魯卡因酰胺有著明顯的抗室顫作用，成為指南推薦用于惡性室性心律失常治療的基礎(chǔ)。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)普魯卡因酰胺也能引起復(fù)極后不應(yīng)期，并與心律平做了比較。
⑴復(fù)極后不應(yīng)期：普魯卡因酰胺延長復(fù)極后不應(yīng)期8±9ms，該延長作用在S2 ~S4刺激時穩(wěn)定。
⑵傳導(dǎo)時間的影響：普魯卡因酰胺使傳導(dǎo)輕度減慢。
⑶對室顫的影響：普魯卡因酰胺可使室顫閾值升高但不伴折返波長的縮短，故能明顯抑制室顫發(fā)生。文獻表明，該藥可減少70％的室顫誘發(fā)。因普魯卡因酰胺的心臟電生理作用特征符合新型藥物的特點，使普魯卡因酰胺的抗室顫作用已引起重視。
相比之下，心律平引起的復(fù)極后不應(yīng)期值較大（34±17ms），但對傳導(dǎo)有明顯減慢作用（平均21ms），而且隨更多期外刺激的發(fā)放，傳導(dǎo)時間進行性延長，至S5刺激時，傳導(dǎo)時間平均延長了400％，使心律平不能預(yù)防單形性室速。
此外，另一個單純的鈉通道阻滯劑pilsicainide能明顯延長心房有效不應(yīng)期，但不增加其動作電位的持續(xù)時間。因此，可產(chǎn)生明顯的心房復(fù)極后不應(yīng)期，但不減慢心房傳導(dǎo)速度，使該藥能有效終止和預(yù)防房顫而不伴致心律失常作用。
總之，目前已發(fā)現(xiàn)不少藥物具有抗心肌顫動作用，這為尋找與開發(fā)新的抗心律失常藥物指出了新方向。
結(jié)束語 復(fù)極后不應(yīng)期的概念從提出到現(xiàn)在已有40多年，這是一個與臨床心律失常關(guān)系密切的基礎(chǔ)問題，近幾年，復(fù)極后不應(yīng)期的研究逐漸升溫，成為熱門話題。
深入了解復(fù)極后不應(yīng)期，將能進一步提高臨床醫(yī)生認識心肌缺血的“致”與“治”心律失常的雙刃劍作用，也能幫助臨床醫(yī)生更深入理解抗心律失常藥物的“治”與“致”心律失常的雙刃劍作用。除此，其對抗心律失常藥物的再分類也有潛在意義，即鈉通道阻斷劑將有可能分為快鈉通道和晚鈉通道兩種類型。
還應(yīng)了解，抑制晚鈉電流的藥物可減少早后除極、遲后除極及T波電交替而減少惡性室性心律失常，預(yù)防心臟性猝死。
同時，新型抗心肌顫動的藥物既能明顯抑制晚鈉通道、減少晚鈉電流，產(chǎn)生明顯的復(fù)極后不 應(yīng)期，同時又對快鈉通道的阻滯作用弱、減慢心肌傳導(dǎo)的作用輕，使其不易誘發(fā)折返性室速，減少藥物的致心律失常作用。這類藥物因有明顯的抗心肌顫動作用，故對房顫、室顫的終止與預(yù)防將有獨到的作用。
復(fù)極后不應(yīng)期的深入研究還能為今后尋找與研發(fā)新型抗心律失常藥物打造新理念，開拓新道路。
（郭繼鴻）
2012/11/6 13:29:16 訪問數(shù)：4916
轉(zhuǎn)載請注明：內(nèi)容轉(zhuǎn)載自365醫(yī)學(xué)網(wǎng)
