摘 要：人參Panax ginseng作為傳統(tǒng)中藥，具有較好的抗心律失常作用。從多離子通道阻滯作用、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌纖維化和重構(gòu)以及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)方面，對(duì)近10年人參、人參皂苷及含人參的中成藥抗心律失常作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。為以人參為基礎(chǔ)，探究高效、低毒的抗心律失常中藥的實(shí)驗(yàn)研究及臨床用藥提供參考。
據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》推算，我國(guó)心血管疾病患病人數(shù)為2.9億，死亡率高于腫瘤及其他疾病，居于首位[1]。心律失常是臨床常見(jiàn)的心血管疾病之一，是心肌細(xì)胞激活異?；騻鲗?dǎo)異常所引起的心臟搏動(dòng)頻率或節(jié)律異常，分為快速型和緩慢型。目前，我國(guó)心律失?；颊呷藬?shù)超過(guò)1000萬(wàn)。據(jù)中國(guó)心源性猝死流行病學(xué)調(diào)查資料估計(jì)，我國(guó)每年心源性猝死事件數(shù)達(dá)54.4萬(wàn)，其中80%以上由惡性心律失常引起。人參為五加科植物人參Panaxginseng C. A. Mey.的干燥根和根莖，主要產(chǎn)自中國(guó)東北部、韓國(guó)、朝鮮、日本、美國(guó)、俄羅斯東部等地區(qū)。根據(jù)產(chǎn)地的不同大致分為中國(guó)人參、朝鮮人參和西洋參。根據(jù)不同的加工方法可分為紅參、生曬參、糖參等。人參具有很高的藥用價(jià)值，主要成分包括人參皂苷、多糖、蛋白質(zhì)、有機(jī)酸、揮發(fā)油等，發(fā)揮生理活性最重要的成分是人參皂苷。人參具體成分組成見(jiàn)表1[2-3]。根據(jù)人參有效成分結(jié)構(gòu)的不同，其抑制心律失常的藥理作用機(jī)制也不盡相同。研究表明人參皂苷抑制心律失?；钚詮?qiáng)度排序?yàn)樵藚⑷夹停君R墩果酸型＞原人參二醇型[2]。本文主要對(duì)人參、人參皂苷及含人參的中成藥抗心律失常作用機(jī)制的研究綜述1 多離子通道阻滯作用
1.1 抑制鈣離子通道
參附注射液通過(guò)抑制心肌細(xì)胞L-型鈣通道電流來(lái)推遲房性早搏的發(fā)生，對(duì)心律失常有明顯的抑制作用[16-17]。參松養(yǎng)心膠囊則可通過(guò)延長(zhǎng)動(dòng)作電位和降低心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而有效預(yù)防缺血性心律失常的發(fā)生[18]。在兔心動(dòng)過(guò)緩模型中，參松養(yǎng)心膠囊長(zhǎng)期治療可通過(guò)逆轉(zhuǎn)多種基因，提高心率，恢復(fù)心肌收縮和鈣離子穩(wěn)態(tài)等，其中環(huán)化核苷酸調(diào)控陽(yáng)離子通道蛋白亞型4（cyclic nucleotidegated potassium channel 4，HCN4）和T-box轉(zhuǎn)錄因子（T-box transcription factor，TBX20）是最有可能成為參松養(yǎng)心膠囊臨床用藥的潛在治療靶點(diǎn)[19]。1.2 抑制鉀離子通道
在心肌細(xì)胞中，阻滯鉀離子通道對(duì)抑制心律失常具有極其重要作用。心肌細(xì)胞膜上鉀離子通道亞型較多，作用不盡相同。內(nèi)向整流鉀通道（IK1）能維持心肌細(xì)胞靜息膜電位。鉀離子在超極化狀態(tài)下具有內(nèi)流的趨勢(shì)，可使膜恢復(fù)靜息期電位，鉀離子在去極化狀態(tài)下具有外流的趨勢(shì)，可恢復(fù)膜原有的極化狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re可抑制IK1達(dá)到抗心律失常作用，其機(jī)制可能是在靜息期促使膜電位向超極化變化，使膜興奮性降低，降低刺激反應(yīng)性[20]；瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）具有快速激活和失活的特征，也是心室壁動(dòng)作電位復(fù)極不均一性的主要電流。人參皂苷Re、Rb1具有抑制Ito的作用，因此推斷其可以減少跨室壁復(fù)極不均一性，減Kv4.3是編碼Ito的α亞單位，是構(gòu)成Ito的分子基礎(chǔ)。Kv4.3表達(dá)異常會(huì)引起Ito的改變，促進(jìn)心律失常的發(fā)生。人參皂苷Rg1可抑制烏頭堿引起的Kv4.3 mRNA表達(dá)的降低，促進(jìn)Kv4.3表達(dá)水平正常化[15]。心肌細(xì)胞含有兩種延遲整流鉀離子通道，分別是hERG鉀離子通道（IKr）和KCNQ鉀離子通道（IKs），它們對(duì)心臟動(dòng)作電位的復(fù)極和縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間具有重要意義。IKr或IKs的遺傳性或病理性功能障礙會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期QT綜合征等疾病，并增加心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。人參皂苷Rg3可通過(guò)Ser631殘基相互作用來(lái)抑制IKr通道失活，并通過(guò)KCNQ1和KCNE1亞基的共同作用，以及KCNQ1亞基K318和V319殘基的相互作用來(lái)激活Iks通道電流，最終起到抗心律失常作用[23-24]。1.3 抑制鈉離子通道
電壓門(mén)控型鈉通道（INa）是心肌細(xì)胞膜上主要離子通道，在心室肌細(xì)胞興奮和傳導(dǎo)過(guò)程中起著不可或缺的作用。阻斷INa時(shí)，可以降低動(dòng)作電位幅度（action potential amplitude，APA）和最大速度（Vmax），提高動(dòng)作電位（action potential，AP）的閾值，并通過(guò)延遲折返沖動(dòng)傳導(dǎo)或阻斷折返循環(huán)而產(chǎn)生抗心律失常作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈉離子超載也可引起鈉-鈣離子交換，從而加重鈣離子超載及缺血再灌注損傷。因此，抑制鈉離子流入和鈉離子超載在一定程度上對(duì)抑制心律失常及心肌保護(hù)具有積極作用[25]。研究表明，人參皂苷Rb1和參附注射液均能抑制INa，降低APA和Vmax，起到抗心律失常作用[26-27]。除此之外，人參皂苷Re也具有抑制INa的作用[20]。SCN5A編碼的Nav1.5是心肌細(xì)胞中主要的電壓門(mén)控鈉離子通道，其決定了心臟的興奮性和傳導(dǎo)性。SCN5A基因突變引起鈉通道功能異常，與各種類(lèi)型心律失常密切相關(guān)[28-30]。人參皂苷Rg1、Rb1均可明顯抑制烏頭堿引起的SCN5A基因表達(dá)的增加，從而抑制心律失常的發(fā)生[15]。綜上所述，對(duì)多離子通道阻滯作用研究較多的是人參皂苷，其主要通過(guò)抑制鈣離子、鉀離子和鈉離子通道抑制心律失常的發(fā)生和發(fā)展，見(jiàn)圖1。
2 抑制炎癥反應(yīng)
在心肌細(xì)胞中，炎性因子釋放引起的炎癥反應(yīng)會(huì)造成心肌細(xì)胞損傷，當(dāng)產(chǎn)生心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）損傷后，往往會(huì)導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。核因子-κB（nuclearfactor κB，NF-κB）是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)NF-κB過(guò)度激活時(shí)，會(huì)引起心臟組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞損傷[31-32]。韓志龍等[33]發(fā)現(xiàn)I/R后心律失常大鼠心室肌NF-κB、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、P選擇素和E選擇素均明顯增加，其中TNF-α和IL-1β具有促炎作用，P選擇素和E選擇素具有黏附作用，這4種炎性因子均受NF-κB調(diào)控。人參皂苷Rg1處理后可通過(guò)抑制NF-κB、TNF-α、IL-1β、P選擇素和E選擇素的炎癥反應(yīng)以及肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzymes MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）等心肌酶學(xué)指標(biāo)的增加改善大鼠I/R后心律失常（圖2）。臨床研究中，參麥注射液在64例急性陣發(fā)性室性心律失?；颊咧校?lián)合胺碘酮治療，效果增強(qiáng)，且血清中IL-6、TNF-α及超敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）降低[34]。參附注射液用于120例緩慢型心律失?；颊咧?，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低IL-6、TNF-α及hs-CRP的水平，大劑量時(shí)療效更顯著，從而保護(hù)心肌免受損傷[35]。3 抑制心肌纖維化和心肌重構(gòu)
縫隙連接是心肌細(xì)胞的主要連接方式，是維持心肌細(xì)胞正常電偶聯(lián)的基礎(chǔ)，其主要表達(dá)蛋白是連接蛋白（connexin，Cx）43和Cx40。Cx43在心室肌和心房肌細(xì)胞中均有分布，Cx40則主要分布在心房肌細(xì)胞中[36]。心肌纖維化、心肌肥大往往會(huì)引起心臟縫隙連接重構(gòu)的發(fā)生，進(jìn)而發(fā)生心律失常、房顫、I/R損傷、心衰等心血管疾病。研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（recombinanttransforming growth factor β1，TGF-β1）可刺激肌成纖維細(xì)胞的形成，也可引起膠原蛋白的產(chǎn)生。心肌成纖維細(xì)胞可以產(chǎn)生與成纖維細(xì)胞不同的細(xì)胞外基質(zhì)，并改變基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）及其抑制劑（tissueinhibitor of matrix 心肌梗死中肌成纖維細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)會(huì)加速心律失常的發(fā)生發(fā)展。其中，TNF-α可以通過(guò)TGF-β信號(hào)通路等途徑參與小鼠心房纖維化的發(fā)病過(guò)程，并改變了Cx40的表達(dá)，這些改變與心律失常的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。較高水平的IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）與房顫的發(fā)生也密切相關(guān)[39-42]。在心肌梗死后房顫的研究中，以人參為主藥的復(fù)脈顆粒明顯降低房顫的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間，有效降低左房纖維化面積，顯著減少I型膠原蛋白沉積，增加Cx43和Cx40的表達(dá)，降低血清中IL-6、MCP-1、TNF-α和BNP的水平，降低肌成纖維細(xì)胞特異性標(biāo)記物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smoothmuscle actin，Ma等[44]發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可以降低左心房纖維化肌重構(gòu)，降低心律失常的發(fā)生[45-46]。研究表明，人參皂苷Rb1通過(guò)增加Cx43蛋白的表達(dá)改善阿霉素所致的心力衰竭，人參皂苷Re通過(guò)增加Cx40和Cx43蛋白的表達(dá)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心房縫隙連接重塑[47-48]，進(jìn)而推斷人參皂苷Rb1、Re均可通過(guò)抑制心肌重構(gòu)來(lái)達(dá)到抗心律失常的作用（圖3）。4 調(diào)節(jié)自主神經(jīng)
自主神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞電生理的方式直接或間接引起心律失常。正常情況下，心臟的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)會(huì)使迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)活動(dòng)呈相對(duì)平衡的狀態(tài)，當(dāng)自主神經(jīng)活動(dòng)出現(xiàn)異常情況時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生異常的電生理效應(yīng)引起心律失常。研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激和乙酰膽堿的注入可導(dǎo)致心臟電生理發(fā)生巨大改變，包括對(duì)心房有效不應(yīng)期（atroal effective refractory period，AERP）的影響、房室傳導(dǎo)以及房顫的誘發(fā)[49]。增加迷走神經(jīng)的活動(dòng)；降低酪氨酸羥化酶（TH，標(biāo)記交感神經(jīng)），低頻（LF，與交感神經(jīng)張力或自主神經(jīng)平衡相關(guān)）以及低頻和高頻功率之比（LF/HF，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)的相互作用指數(shù)），增加高頻（HF，副交感神經(jīng)張力的標(biāo)志），從而增加犬心房α7nAChR和Ach水平，降低炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的表達(dá)，達(dá)到抑制房顫引起的AERP降低，并減少房顫的發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。
研究表明，中成藥抑制心律失常是人參與其他藥物聯(lián)合作用產(chǎn)生的結(jié)果。如參松養(yǎng)心膠囊共含有12種中藥組分：人參、麥冬、五味子、山茱萸、酸棗仁、桑寄生、丹參、赤芍、土鱉、甘松、黃連及龍骨，有益氣養(yǎng)心、活血通絡(luò)、清心安神的功效。中醫(yī)講“心悸多與驚恐并發(fā)”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)精神刺激使下丘腦-垂體-腎上腺軸、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，交感神經(jīng)過(guò)度興奮，兒茶酚胺、內(nèi)皮素、血管緊張素過(guò)度分泌，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血、竇房結(jié)及傳導(dǎo)系統(tǒng)功能異常、心臟電生理不穩(wěn)定，形成竇性心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫、早搏甚至室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)，而睡眠異常及情緒障礙也屬于心理應(yīng)激的部分[52]。參松養(yǎng)心膠囊中人參具有抗心律失常作用，麥冬具有調(diào)節(jié)心肌電生理作用，五味子具有心肌保護(hù)作用[53]，麥冬、五味子、酸棗仁均具有鎮(zhèn)靜助眠的作用[54]，這些單味中藥聯(lián)合使用對(duì)自主神經(jīng)紊亂性心律失常有較好的療效。
5 結(jié)語(yǔ)與展望
人參作為百草之王，已有上千年的藥用歷史，現(xiàn)代用于防治心律失常藥理作用顯著（表2），毒副作用少，在臨床上應(yīng)用十分廣泛。本文對(duì)近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多專(zhuān)家學(xué)者對(duì)人參抑制心律失常作用進(jìn)行了大量而深入的研究和探討，總結(jié)后發(fā)現(xiàn)：（1）人參抗心律失常多是聯(lián)合作用。其中，含人參的中成藥抗心律失常研究較多，如參松養(yǎng)心膠囊共含12種中藥成分，具有益氣養(yǎng)心、活血通絡(luò)、清心安神的功效。這些單味中藥聯(lián)合使用對(duì)各類(lèi)心律失常，尤其自主神經(jīng)紊亂性心律失常有較好療效；人參皂苷大部分都是單獨(dú)用藥，也有聯(lián)合用藥的研究，如聯(lián)合使用人參皂苷Re、Rg1對(duì)L-型鈣通道的抑制作用強(qiáng)于單獨(dú)使用人參皂苷Re、Rg1[10]。人參皂苷中三醇型皂苷Re、Rg1、Rg2和二醇型皂苷Rb1、Rd研究較多且深入，藥理作用明確，但研究多采用細(xì)胞或動(dòng)物模型，對(duì)人體的研究未見(jiàn)報(bào)道。因此，對(duì)人參皂苷單體作為藥物開(kāi)發(fā)治療心律失常值得深入研究；（2）人參抗心律失常的研究機(jī)制主要集中在調(diào)節(jié)多離子通道（鈣離子、鉀離子和鈉離子通道），改變其電生理活性方面，鈣離子通道在人參皂苷Re、人參皂苷Rg1抑制心律失常作用機(jī)制中研究最多。另外抗炎途徑、抗心肌重構(gòu)以及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)方面也有部分研究。從這些機(jī)制的研究中總結(jié)發(fā)現(xiàn)不同的通路之間存在內(nèi)在聯(lián)系。如TNF-α、IL-6等炎性因子會(huì)引起纖維化、心肌重構(gòu)等指標(biāo)的改變，纖維化和心肌重構(gòu)也會(huì)引起離子通道的改變[55]。（3）同一皂苷具有多靶點(diǎn)作用，含有人參的中成藥同樣具有多靶點(diǎn)和多通路作用。如人參皂苷Re、Rb1通過(guò)抑制心室肌細(xì)胞電壓依賴(lài)性的鈉通道、瞬時(shí)外向鉀通道和內(nèi)向整流鉀通道電流[10,15,20]和調(diào)節(jié)Cx43蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗心律失常的作用[47-48]；參松養(yǎng)心膠囊其機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)L-型鈣通道電流、鈉通道電流、慢激活延遲整流鉀電流和內(nèi)向整流鉀電流心室肌離子通道均有不同程度的阻滯效果[18-19]，且在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、心肌纖維化和重構(gòu)中也發(fā)揮作用，其中抗炎途徑也參與到抑制心肌纖維化和調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活動(dòng)中[44,51]。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻(xiàn)（略）
來(lái) 源：曹瑀瑩，李劭恒，袁 碩，張慶鎬，劉麗萍．人參抗心律失常作用機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2021, 52(10): 3157-3166 .
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶(hù)發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
