作者: 吳林(北京大學(xué)第一醫(yī)院)
摘要
臨床心律失常種類繁多，大部分預(yù)后良好，但惡性心律失?？稍斐尚呐K性猝死，嚴(yán)重危害患者的健康。隨著心臟電生理技術(shù)的快速發(fā)展，介入治療與器械治療方法應(yīng)用于臨床，但藥物治療仍有著不可替代的作用。傳統(tǒng)的抗心律失常藥物通過減慢動(dòng)作電位傳導(dǎo)，延長動(dòng)作電位時(shí)程來治療心律失常，但同時(shí)也存在著導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，隨著對晚鈉電流研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到增大的晚鈉電流在心律失常的發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。而選擇性抑制晚鈉電流能夠治療心律失常且沒有或僅有很低的導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。因此，選擇性晚鈉電流抑制劑可能會(huì)成為未來藥物治療心律失常的新方向。
心律失常在總體人群中的患病率約為5.3％，其預(yù)后差別極大，從無癥狀不影響生活的良性心律失常到嚴(yán)重威脅人們的健康和生命的惡性心律失常。近年來，各種非藥物治療方法，如射頻消融、植入型自動(dòng)復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator ICD）等取得了很大進(jìn)展，但是藥物治療不僅可以單獨(dú)治療心律失常，也可以在射頻消融或器械治療前后多為補(bǔ)充，ICD治療后也需要藥物治療來減少放電，改善生活質(zhì)量，因此仍是防治心律失常的主要手段。
一、傳統(tǒng)抗心律失常藥物的困境
傳統(tǒng)的抗心律失常藥物面臨的一個(gè)主要問題是其致心律失常作用。傳統(tǒng)的Ⅰ類抗心律失常藥物由于同時(shí)抑制了心室肌細(xì)胞內(nèi)的峰鈉電流（peak INa），使動(dòng)作電位在心室肌內(nèi)的傳導(dǎo)速度減慢，增加了折返的發(fā)生率，有可能導(dǎo)致單型持續(xù)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生，增加了心律失常發(fā)生率。CAST研究的結(jié)果顯示， I c類抗心律失常藥物氟卡尼、英卡尼、莫雷西嗪使心肌梗死后頻繁室性早搏患者病死率上升[1]，具有Ⅲ類作用的抗心律失常藥物通過抑制鉀離子通道而延長動(dòng)作電位時(shí)程（Action Potential Duration，APD）和QT間期，造成心肌細(xì)胞跨壁復(fù)極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）增大，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsade de pointes，TdP），使心律失常性病死率增加，胺碘酮能夠抑制多種離子通道，對室性和房性心律失常均有抑制作用，可降低器質(zhì)性心臟病患者的心律失常性死亡，QT間期延長和較低的尖端扭轉(zhuǎn)型室速外發(fā)生率較低，但由于其具有具有復(fù)雜的藥物相互作用和很多不良反應(yīng)（肺，肝，甲狀腺，皮膚）而使總病死率增加[2, 3]。FDA新近批準(zhǔn)的治療房顫的藥物決奈達(dá)隆增加心衰患者的死亡率，β阻滯劑雖可減少心律失常性猝死，但對室性心律失常療效差?；谝陨线@些原因，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物在臨床的廣泛應(yīng)用受到很大限制。近年來針對晚鈉電流的研究結(jié)果顯示，選擇性晚鈉電流抑制劑在治療濃度不抑制峰鈉電流，不延長或僅有限度的延長動(dòng)作電位時(shí)程或QT間期，在抗心律失常的同時(shí)可能不具有或僅有較低的致心律失常的危險(xiǎn)性，且對房性和室性心律失常均有效，因而針對抑制晚鈉電流的藥物治療可能是未來抗心律失常治療的新方向之一。
二、晚鈉電流的生理和病理生理特點(diǎn)
晚鈉電流是在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位0時(shí)相之后，由于少數(shù)鈉通道不完全失活而出現(xiàn)的幅度很小的內(nèi)向電流[4]。正常情況下，晚鈉電流對APD和QT間期影響不大，也不影響細(xì)胞的收縮功能。但是，由于細(xì)胞膜電阻在心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期很高，因此細(xì)胞膜的總電流很小，晚鈉電流的較小增加就可使動(dòng)作電位平臺(tái)期明顯延長[5]。我們的研究結(jié)果顯示，當(dāng)心肌細(xì)胞鉀電流受抑制，或凈外向電流變小，以及其它原因引起的復(fù)極儲(chǔ)備能力降低時(shí)，生理性的晚鈉電流即可導(dǎo)致APD和QT間期明顯延長，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[6, 7]。在家兔離體心肌細(xì)胞中，當(dāng)鉀離子通道被索托洛爾及E-4031阻滯后，晚鈉電流導(dǎo)致的APD延長在心率降低時(shí)更加明顯，這提示晚鈉電流在心臟復(fù)極儲(chǔ)備降低時(shí)致心律失常作用更加明顯[6]。
某些病理情況下（長QT綜合征、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血等）會(huì)引起心肌的晚鈉電流增強(qiáng)，導(dǎo)致內(nèi)向電流增大，APD延長，進(jìn)而出現(xiàn)早后除極，誘發(fā)心律失常[7](圖1)。此外，晚鈉電流增強(qiáng)時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度增加，細(xì)胞膜上的鈉鈣交換蛋白通過鈉鈣交換將鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)增加引起鈣超載。鈣超載又激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路使鈉通道失活減慢，這種正反饋機(jī)制引起惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常和心功能異常[8]。僅僅抑制晚鈉電流不會(huì)影響心肌細(xì)胞除極化過程，因此不會(huì)影響動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，不引起折返形成，因而不會(huì)誘發(fā)心律失常。這些特點(diǎn)使選擇性晚鈉電流抑制劑作為抗心律失常藥物成為可能。
圖1 內(nèi)源性與增大的晚鈉電流與心律失常。（A）鈉離子通道的關(guān)閉（左上）、激活（中）、正常失活（下左）、異常失活（下右），正常情況下，鈉離子不能通過失活的鈉通道，但是當(dāng)鈉通道失活異常時(shí)，仍有鈉離子可以通過。（B）和（C）正常心臟的內(nèi)源性晚鈉電流和增大的晚鈉電流與相對應(yīng)的單細(xì)胞動(dòng)作電位（中） 和心電圖（下）。陰影部分表示晚鈉電流的幅度。晚鈉電流增大使心室復(fù)極時(shí)間延長，在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長。
三、晚鈉電流抑制劑的抗室性心律失常作用
選擇性晚鈉電流抑制劑能夠有效預(yù)防和治療心肌細(xì)胞復(fù)極儲(chǔ)備下降、復(fù)極時(shí)間增加等情況引起的室性心律失常[9]。其機(jī)制可能與降低心室的復(fù)極異質(zhì)性，縮短動(dòng)作電位時(shí)程及其反向頻率依賴性，消除早后除極（Early Afterdepolarization, EAD）有關(guān) [10]。雷諾嗪（ranolazine）是一種在基礎(chǔ)研究中應(yīng)用較多的晚鈉電流抑制劑，曾經(jīng)用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，在較低的濃度下（1-10 μM）能夠選擇性抑制晚鈉電流而不影響峰鈉電流[3, 7]。過氧化氫能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞的晚鈉電流，從而誘發(fā)室顫，有研究顯示，低濃度的雷諾嗪能夠顯著抑制過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠室顫的發(fā)生[11]，給冠脈嚴(yán)重狹窄的豬應(yīng)用低濃度的雷諾嗪（10μM）能夠明顯減少室顫的發(fā)生[12]。2007年公布的MERLIN-TIMI 36的研究結(jié)果顯示，雷諾嗪能夠顯著抑制室性心動(dòng)過速（≥8次）的發(fā)生[13]。
除了雷諾嗪，還有其它一些晚鈉電流抑制劑也具有抗室性心律失常的作用。美西律能夠治療Timothy 綜合征和特發(fā)性室顫等與晚鈉電流增大有關(guān)的心律失常[14]。步長穩(wěn)心顆粒也具有抗室性心律失常的作用，其機(jī)制可能也與抑制晚鈉電流有關(guān)。
目具有晚鈉電流抑制作用的藥物有傳統(tǒng)抗心律失常藥物的Ib類和胺碘酮，這些藥物對晚鈉電流的選擇性不足，新型藥物雷諾嗪在治療劑量具有弱的抑制IKr的作用，因此在正常心臟可延長QT間期。選擇性更高的晚鈉電流抑制劑包括維那卡蘭和GS-615,目前已在歐洲獲得應(yīng)用或在美國的臨床試驗(yàn)中，預(yù)期將來可以用于國內(nèi)臨床治療。
四、晚鈉電流抑制劑的抗房性心律失常作用
雖然心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞中峰鈉電流和晚鈉電流的一般特點(diǎn)類似，但由于這兩種細(xì)胞的電生理特性不同，兩種細(xì)胞中的鈉電流也各有特點(diǎn)[15]。雷諾嗪、維納卡蘭，AZD1305和穩(wěn)心顆粒等心室選擇性的晚鈉電流抑制劑[16-20]在較低濃度下（＜5–10 μM）即可同時(shí)抑制晚鈉電流和峰鈉電流，對心房肌峰鈉電流的抑制可以有效的預(yù)防、終止和減少房顫[21]。其機(jī)制主要是降低頻率依賴性的興奮性，延長復(fù)極后不應(yīng)期從而延長有效不應(yīng)期，阻斷折返環(huán)的關(guān)鍵部位[22]。目前，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了雷諾嗪的抗房性心律失常作用。在MERLIN-TIMI 36試驗(yàn)中，給予非ST段抬高急性冠脈綜合征患者雷諾嗪治療，可以使患者新發(fā)房顫率下降30％ [13]。另外還有一些臨床試驗(yàn)表明雷諾嗪不但能夠終止陣發(fā)性房顫，而且能夠預(yù)防外科手術(shù)后房顫的發(fā)生[23]。
晚鈉電流抑制劑除降低頻率依賴性的興奮性，延長復(fù)極后不應(yīng)期從而延長有效不應(yīng)期，阻斷折返環(huán)的關(guān)鍵部位外，還可以降低細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的濃度，抑制鈣調(diào)節(jié)的觸發(fā)活動(dòng)，從而進(jìn)一步發(fā)揮抗房顫作用[24]。晚鈉電流抑制劑可抑制心房鈉電流，從而控制由鈉電流增多引起的房顫，這種作用在動(dòng)作電位時(shí)程增加和心動(dòng)過緩的情況下更加明顯。
五、總結(jié)
由于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物由于其致心律失常作用或者導(dǎo)致心外器官病變使其應(yīng)用受到限制，因此尋找新型的抗心律失常藥物將是未來心律失常治療領(lǐng)域的重要研究內(nèi)容。選擇性晚鈉電流抑制劑選擇性地抑制心室肌細(xì)胞的晚鈉電流，對峰鈉電流、外向鉀電流均無明顯影響，因此不具有致心律失常作用。另外，選擇性晚鈉電流抑制劑在抑制心房肌細(xì)胞晚鈉電流的同時(shí)也抑制峰鈉電流發(fā)揮抗房顫作用，從而減少或預(yù)防陣發(fā)性房顫發(fā)作。綜上所述，晚鈉電流抑制劑應(yīng)成為將來治療心律失常的新的方向。
參考文獻(xiàn)（略）
聯(lián)系客服
