2014年版世界衛(wèi)生組織女性生殖道腫瘤分類中，將未分化癌描述為形態(tài)單一的腫瘤，可類似淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤或小細(xì)胞癌。去分化癌則是指未分化癌中伴有子宮內(nèi)膜樣癌（一般為低級別）。子宮內(nèi)膜的未分化癌和去分化癌應(yīng)認(rèn)為是特殊類型，診斷時不要將其誤判為形態(tài)學(xué)和/或免疫組化無法準(zhǔn)確分類的高級別腫瘤。這組腫瘤臨床侵襲性較強(qiáng)，以往對此診斷可能不足。
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未分化癌、去分化癌
定義
未分化癌是指腫瘤呈實性，無明顯上皮分化的形態(tài)學(xué)證據(jù)，但免疫組化一般可出現(xiàn)局灶（罕見情況下為彌漫）CK表達(dá)及EMA表達(dá)。去分化癌則是指未分化癌中伴有子宮內(nèi)膜樣癌（一般為低級別）。
2014年版世界衛(wèi)生組織女性生殖道腫瘤分類中，將未分化癌描述為形態(tài)單一的腫瘤，可類似淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤或小細(xì)胞癌。子宮內(nèi)膜的未分化癌和去分化癌應(yīng)認(rèn)為是特殊類型，診斷時不要將其誤判為形態(tài)學(xué)和/或免疫組化無法準(zhǔn)確分類的高級別腫瘤。這組腫瘤臨床侵襲性較強(qiáng)，以往對此診斷可能不足。
形態(tài)學(xué)要點
未分化癌是由小至中等細(xì)胞形成的形態(tài)單一腫瘤，呈片狀排列，無明顯腺樣分化。低倍鏡下常呈特征性的失黏附表現(xiàn)，因此應(yīng)與淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、小細(xì)胞癌鑒別。
圖14. 典型未分化癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。
約40%的未分化癌會伴有FIGO分級1級或2級的子宮內(nèi)膜樣癌，這種情況下可稱之為去分化癌。某些未分化癌病例中可能會有低級別成分的過度生長；如果有這一現(xiàn)象，低分化成分一般位于子宮內(nèi)膜的腔面，而未分化成分位置較深。這可能是部分情況下活檢診斷低級別子宮內(nèi)膜癌、而子宮切除術(shù)后診斷去分化癌的原因。罕見情況下，子宮內(nèi)為低分化子宮內(nèi)膜樣癌、而未分化成分僅見于轉(zhuǎn)移灶中，可同時檢出、也可后續(xù)才檢出。局灶含有FIGO分級3級子宮內(nèi)膜樣癌的罕見病例，應(yīng)歸為未分化癌。
圖15. 典型去分化癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。
部分未分化癌和去分化癌中還可存在其他形態(tài)學(xué)特點，如局灶腺泡狀、巢狀、似條索狀、管狀小梁狀、橫紋肌樣/漿細(xì)胞樣（細(xì)胞核空泡狀，可見大核仁，胞質(zhì)豐富、紅染）、細(xì)胞核局灶顯著多形性、核呈復(fù)層排列、柵欄狀、突然角化等。有作者提出這類腫瘤內(nèi)可有顯著淋巴細(xì)胞浸潤及黏液樣間質(zhì)。
圖16. 未分化癌中，黏液樣間質(zhì)內(nèi)的橫紋肌樣細(xì)胞。
圖17. 未分化癌中形態(tài)單一的細(xì)胞及多形性細(xì)胞。
圖18. 未分化癌中的多核巨細(xì)胞。
需要指出的是，這類腫瘤相關(guān)研究中所采取的某些標(biāo)準(zhǔn)并不一致，如有研究中將神經(jīng)內(nèi)分泌分化（免疫組化確定）的比例限定在10%以下，而后續(xù)有研究中則發(fā)現(xiàn)9%的病例具有相關(guān)指標(biāo)的“彌漫著色”。
免疫組化
大部分未分化癌、及去分化癌中的未分化成分均不表達(dá)PAX8、ER、PR，但20%的病例會出現(xiàn)局灶陽性。P53染色一般為野生型，少部分會出現(xiàn)突變型著色。80%以上會有上皮分化證據(jù)，如少數(shù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)EMA、CK（尤其CK18）；但一般不會出現(xiàn)彌漫陽性。
腫瘤細(xì)胞一般表達(dá)vimentin，且很多會表達(dá)CD138。E-cadherin不表達(dá)或極少表達(dá)，有時會出現(xiàn)上皮性腫瘤并不常見的CD34陽性?？杀磉_(dá)CgA和/或Syn，但一般僅為少數(shù)腫瘤細(xì)胞陽性（<10%）。可見SMARCA4基因蛋白產(chǎn)物BRG-1的缺失，尤其DNA錯配修復(fù)蛋白缺失的病例、及INI-1（SMARCB1基因的蛋白產(chǎn)物）或ARID1A缺失的病例。
圖19.單型性未分化癌免疫組化，局灶CK18陽性，但并不表達(dá)PAX8（未示）；MARCA4基因蛋白產(chǎn)物BRG-1缺失。
鑒別診斷
由于未分化/去分化癌的預(yù)后較差，因此準(zhǔn)確診斷對于實施有針對性的治療很有意義。未分化癌的鑒別診斷需考慮3級的子宮內(nèi)膜樣癌、伴實性結(jié)構(gòu)的漿液性癌、淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌、轉(zhuǎn)移癌、橫紋肌肉瘤、未分化肉瘤及其他肉瘤。去分化癌的鑒別也應(yīng)考慮上述腫瘤，且去分化癌可并存2級的子宮內(nèi)膜樣癌和癌肉瘤。仔細(xì)形態(tài)學(xué)評估，結(jié)合必要的免疫組化，可以做出相關(guān)鑒別。
在將形態(tài)單一的腫瘤歸為未分化癌之前，很多具有多形性的上皮性腫瘤可能被診斷為了“未分化癌”。以往的經(jīng)驗表明，這些病例很多其實是高級別子宮內(nèi)膜癌（如漿液性癌）形態(tài)學(xué)譜系的一個極端。
與3級的子宮內(nèi)膜樣癌不同，未分化癌黏附性差，并無上皮分化特點（如腺體形成），但可以偶有細(xì)胞巢、管狀小梁狀結(jié)構(gòu)。未分化癌為彌漫、單一的片狀，有時間質(zhì)為黏液樣。而大部分3級子宮內(nèi)膜樣癌為尚有黏附性的細(xì)胞，且至少局灶有腺樣結(jié)構(gòu)形成和鱗狀分化。雖然有腺體形成可以排除未分化癌的診斷，但“真正的”腺體與凋亡、壞死、或其他人工假象所致的假腺腔鑒別方面，還是有一定主觀性的。固定不良標(biāo)本中，未分化癌和3級子宮內(nèi)膜樣癌的鑒別診斷可能難度尤其大，甚至有時無法鑒別，此時最好診斷為“高級別子宮內(nèi)膜癌”并做備注。
伴顯著低級別腺樣成分的去分化癌有時可誤判為2級子宮內(nèi)膜樣癌，此時就會顯著低估其侵襲性行為。去分化癌有時也可與3級子宮內(nèi)膜樣癌混淆，但前者由于存在低級別成分、未分化成分，因此呈顯著的“雙相”表現(xiàn)。當(dāng)然，只有廣泛取材才能發(fā)現(xiàn)去分化癌中的分化性成分。
盡管按照定義，3級子宮內(nèi)膜樣癌會有顯著實性結(jié)構(gòu)，但高達(dá)49%的腫瘤可有腺樣分化，且同一細(xì)胞巢內(nèi)常實性結(jié)構(gòu)與腺樣成分致密混雜。實性巢內(nèi)的細(xì)胞、以及形成腺體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞形態(tài)相似。相反，去分化癌中的腺體成分及彌漫成分一般是不同的，彌漫性成分細(xì)胞學(xué)異型性要大于低級別腺體成分的異型性。實性黏附性生長，是3級子宮內(nèi)膜樣癌的特點；細(xì)胞失黏附、呈橫紋肌樣形態(tài)，則是去分化癌中未分化成分的特點。去分化癌和癌肉瘤的鑒別詳見癌肉瘤部分。
免疫組化方面，未分化癌和去分化癌中的未分化成分均常見PAX8、E-cadherin、ER、PR的表達(dá)缺失。相反，3級子宮內(nèi)膜樣癌中一般仍有PAX8的表達(dá)，但激素受體表達(dá)結(jié)果不一。據(jù)報道，未分化癌和去分化癌中的未分化成分BRG1和/或INI1表達(dá)缺失。總之，CK或EMA局灶陽性，PAX8/ER/E-cadherin陰性，加之BRG1或INI-1表達(dá)缺失，傾向于未分化癌或去分化癌，而不是3級子宮內(nèi)膜樣癌。
參考文獻(xiàn)
Murali R,Davidson B,Fadare O,et al.High-grade Endometrial Carcinomas: Morphologic and Immunohistochemical Features, Diagnostic Challenges and Recommendations[J].International journal of gynecological pathology,2019,38 Suppl 1():S40-S63.
DOI:10.1097/PGP.0000000000000491
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