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最近一段時(shí)間，新型冠狀病毒感染（Covid-19）人數(shù)的激增，讓全國多地迎來了重癥“沖擊波”，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)承受著極大的壓力，奇點(diǎn)糕也為家人朋友的健康狠狠捏著一把汗，就怕出現(xiàn)個(gè)肺炎乃至進(jìn)展到重癥。
而另一個(gè)奇點(diǎn)糕非常關(guān)心的問題就是：在新冠治療藥物方面，我國當(dāng)前情況如何？最近Paxlovid（奈瑪特韋-利托那韋）可是熱度極高、各種報(bào)道、討論和爭議不斷，也能反映出大家對這個(gè)問題的關(guān)注程度，是否會(huì)有國產(chǎn)新藥火線馳援呢？
北京時(shí)間12月29日，大名鼎鼎的《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）發(fā)布了一項(xiàng)來自中國的重磅隨機(jī)對照臨床III期研究結(jié)果。該研究顯示，對于有進(jìn)展高危因素的輕-中度新冠感染成人患者，中國自主研發(fā)的新冠治療創(chuàng)新藥物VV116，在助力患者達(dá)到持續(xù)臨床康復(fù)的時(shí)間方面，非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風(fēng)險(xiǎn)比: 1.17；95% CI: 1.02-1.36）[1]。
論文首頁截圖
在研究次要終點(diǎn)，即患者達(dá)到癥狀持續(xù)消失的時(shí)間、核酸檢測轉(zhuǎn)陰時(shí)間等指標(biāo)方面，VV116治療與Paxlovid也無顯著差異，且兩組患者均未發(fā)生進(jìn)展到重癥或死亡。此外，VV116的治療安全性良好，不良事件發(fā)生率更低（67.4% vs. 77.3%）。
這項(xiàng)研究是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國新冠創(chuàng)新藥臨床研究，也是小分子口服抗病毒藥物之間的“頭對頭”研究，而且開展于奧密克戎變異株流行期間，無疑有著重要的意義。全球頂級醫(yī)學(xué)期刊的認(rèn)可，意味著VV116將成為戰(zhàn)疫的全新利器！
介紹這項(xiàng)研究的詳情之前，當(dāng)然還是要說說VV116的來頭，它由中國科學(xué)院上海藥物研究所、病毒研究所，以及旺山旺水等多家機(jī)構(gòu)聯(lián)合開發(fā)，是基于瑞德西韋（remdesivir）的母體核苷（GS-441524）結(jié)構(gòu)改造而來。
VV116的結(jié)構(gòu)改造
由沈敬山研究員帶領(lǐng)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雖然瑞德西韋和GS-441524都能在體外實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)效抑制新冠病毒復(fù)制，但它們最初的開發(fā)目標(biāo)是針對丙肝病毒，因此它們具有肝臟靶向性，可能不適合用于新冠感染的抗病毒治療，畢竟肺部才是關(guān)鍵。
因此，研發(fā)團(tuán)隊(duì)開始對GS-441524進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并最終篩選出“最合格”的候選口服抗病毒藥物，也就是VV116。臨床前研究顯示，VV116也能夠通過靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），有效抑制新冠病毒RNA的合成，且有著良好的口服生物利用度和安全性，有望成為安全高效的口服抗新冠病毒藥物[2]。
VV116在臨床前研究中表現(xiàn)出在肺部的抗病毒能力
后續(xù)開展的臨床早期研究也證實(shí)，VV116治療的安全性和耐受性好[3]，且在奧密克戎突變株感染早期應(yīng)用VV116治療，可顯著縮短感染者的“排毒時(shí)間”[3]，支持后續(xù)III期臨床研究，也就是本次登頂NEJM的研究開展，而且該研究是在2022年4-5月上海疫情高峰期間進(jìn)行的，面臨著重重困難，成功更是尤為不易。
研究由上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院寧光院士、趙任教授和上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授牽頭，于2022年4月4日-5月2日在上海7所新冠定點(diǎn)醫(yī)院開展，是一項(xiàng)多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)（NCT05341609），納入822例伴有進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕-中度新冠成人患者。
入組患者按照1:1比例隨機(jī)化分組，最終771例患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）治療（即全分析集/FAS人群），患者中位年齡為53歲，大多數(shù)為輕癥（92.1%），75.7%完成新冠疫苗全程接種或接種過加強(qiáng)針，77.3%在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受VV116或Paxlovid治療，進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)因素的情況則如下表所示。
患者存在的進(jìn)展高危因素
研究主要終點(diǎn)定為從隨機(jī)化至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間，其中持續(xù)臨床恢復(fù)是指患者所有11項(xiàng)新冠相關(guān)目標(biāo)癥狀（如發(fā)熱、咳嗽等，詳見表2）嚴(yán)重程度總分降至0-1分（即所有癥狀均需消失，或僅一項(xiàng)癥狀仍為輕度）；基于奧密克戎突變株感染病程及上海的疫苗接種率情況，患者達(dá)到持續(xù)臨床恢復(fù)的參考用時(shí)為5.5天。
11項(xiàng)新冠相關(guān)“目標(biāo)癥狀”
次要療效終點(diǎn)則包括截至第28天進(jìn)展為重癥/危重癥或全因死亡的患者比例，新冠相關(guān)癥狀評分和WHO臨床進(jìn)展量表評分變化、至持續(xù)癥狀消失的時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間等，還在安全性方面評估不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）情況。
根據(jù)本次論文公布的最終分析（截至2022年8月18日）結(jié)果，在FAS人群中，VV116與Paxlovid治療，在至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間方面達(dá)到非劣效性（HR=1.17, 95% CI：1.02-1.36），大多數(shù)預(yù)設(shè)亞組患者的情況也與FAS人群相似，且VV116組患者比Paxlovid組的中位恢復(fù)用時(shí)更短（4天 vs. 5天）。
VV116與Paxlovid治療至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間情況
此外，兩組患者中均未發(fā)生進(jìn)展為重癥/危重癥或死亡，患者至持續(xù)癥狀消失、至首次核酸轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間也都為7天（HR分別為1.06/0.99）；在研究預(yù)設(shè)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解（定義為全部11項(xiàng)目標(biāo)癥狀消失，連續(xù)2天）的患者比例，大多也高于Paxlovid組（除第28天時(shí)外）。
VV116與Paxlovid治療在不同時(shí)間點(diǎn)的患者癥狀緩解比例
而安全性方面，VV116組所有級別AEs發(fā)生率為67.4%，低于Paxlovid組的77.3%，3-4級AEs發(fā)生率也較低（2.6% vs. 5.7%）。此外從藥物特性來看，不同于Paxlovid作為復(fù)方制劑，藥物相互作用（DDI）較多，VV116不抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此與患者合并用藥發(fā)生DDI的可能性較小。
要說這項(xiàng)研究有什么遺憾，那就是受到種種原因的制約，研究最終沒能以最理想“雙盲雙模擬法”進(jìn)行，也未能充分評估VV116對預(yù)防進(jìn)展至重癥和死亡的效果（兩組均無事件發(fā)生），這些都有待后續(xù)臨床研究來進(jìn)一步評估。
但毫無疑問，關(guān)鍵臨床研究結(jié)果登頂NEJM，意味著VV116的臨床價(jià)值得到了學(xué)界的高度認(rèn)可，這也是我國新冠創(chuàng)新藥研發(fā)的里程碑式事件，期待VV116能夠盡快取得使用批準(zhǔn)，馳援戰(zhàn)疫一線，挽救更多生命！
參考文獻(xiàn)：
[1]Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2022.
[2]Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.
[3]Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2022, 43: 3130-3138.
[4]Shen Y, Ai J, Lin N, et al. An open, prospective cohort study of VV116 in Chinese participants infected with SARS-CoV-2 omicron variants[J]. Emerging Microbes & Infections, 2022, 11(1): 1518-1523.
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