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一、目的和要求

1.掌握不同類型基質(zhì)軟膏的制備方法

2.根據(jù)藥物和基質(zhì)的性質(zhì)，了解藥物加入基質(zhì)中的方法

3.了解軟膏劑的質(zhì)量評(píng)定方法

4.用瓊脂擴(kuò)散法測(cè)定不同類型軟膏基質(zhì)對(duì)藥物釋放的影響

二、基本概念和實(shí)驗(yàn)原理 

    軟膏劑是藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的外用半固體劑型?；|(zhì)占軟膏的絕大部分，它除起賦形劑的作用外，還對(duì)軟膏劑的質(zhì)量起重要作用。

    常用的軟膏基質(zhì)可分為三類：①油脂性基質(zhì)：此類基質(zhì)包括烴類、類脂及動(dòng)植物油脂。此類基質(zhì)除凡士林等個(gè)別品種可單獨(dú)作軟膏基質(zhì)外，大多是混合應(yīng)用，以得到適宜的軟膏基質(zhì)。②乳劑型基質(zhì)：系由半固體或固體油溶性成份，水（水溶性成份）和乳化劑制備而成。③水溶性及親水性基質(zhì)：水溶性基質(zhì)是由天然或合成的高分子水溶性物質(zhì)所組成。常用的有甘油明膠、纖維素衍生物及聚乙二醇等。

本實(shí)驗(yàn)是采用水楊酸為藥物，制成不同類型的軟膏。

軟膏劑發(fā)揮治療作用的首要條件是混合在軟膏基質(zhì)中的藥物需要適當(dāng)速度和有足夠的量釋放到達(dá)皮膚表面。因此，藥物自軟膏基質(zhì)的釋放速度是影響軟膏劑作用的因素之一，可以通過(guò)研究藥物從基質(zhì)中的釋放速度來(lái)評(píng)價(jià)軟膏基質(zhì)的優(yōu)劣。藥物從基質(zhì)中的釋放有多種體外試驗(yàn)測(cè)定方法，其中瓊脂擴(kuò)散法為應(yīng)用較多的一種。瓊脂擴(kuò)散法是采用瓊脂凝膠（或明膠）為擴(kuò)散介質(zhì)將軟膏劑涂在含有指示劑的凝膠表面，放置一段時(shí)間后，測(cè)定藥物與指示劑產(chǎn)生的色層高度來(lái)比較藥物自基質(zhì)中釋放的速度。擴(kuò)散距離與時(shí)間的關(guān)系可用Lockie等的經(jīng)驗(yàn)式表示：

y²=KX

    式中：y為擴(kuò)散距離（mm）、X為擴(kuò)散時(shí)間（h）、K為擴(kuò)散系數(shù)（mm²·h^-1）。

以不同時(shí)間呈色區(qū)的高度的平方（y²）對(duì)擴(kuò)散時(shí)間（X）作圖，應(yīng)得一條通過(guò)原點(diǎn)的直線，此直線的斜率即為K，K值反映了軟膏劑釋藥能力的大小。

三、儀器和材料

1.儀器：研缽，水浴鍋，試管（4支），蒸發(fā)皿

2.材料：水楊酸，凡士林，羊毛脂，硬脂酸，吐溫-80，司盤-80，液體石蠟，瓊脂，三乙醇胺，單硬脂酸甘油酯，甘油，OP乳化劑，羧甲基纖維素鈉，三氧化鐵試液，尿素，硬石蠟，山梨酸，蒸餾水

3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：家兔

四、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.油脂性基質(zhì)

（1）處方：

（2）制法：用水浴將凡士林熔化，待溫度降至60℃左右，加入研細(xì)的水楊酸，邊加邊攪拌（或研磨）至凝固。

2.O/W型乳劑基質(zhì)

    （1）處方：

（2）制法：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、羊毛脂為油相，置于蒸發(fā)皿中，水浴上加熱至80℃，另將三乙醇胺、吐溫-80、蒸餾水置燒杯中，水浴加熱至80℃。將水相緩緩倒入油相，水浴條件下不斷攪拌至乳白色半固體狀，室溫下攪拌至冷凝，分次加入水楊酸，混勻。

3.W/O型乳劑基質(zhì)

    （1）處方：

（2）制法：將甘油、蒸餾水置于適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)，加熱至70～80℃；將單硬脂酸甘油酯、石蠟、液體石蠟、OP乳化劑和司盤-80等混合加熱至70～80℃使熔化。將水相緩緩加到油相中，不斷攪拌至冷凝；將水楊酸研細(xì)，分次加入上述基質(zhì)研勻即得。

4.水溶性基質(zhì)

    （1）處方：

（2）制法：將羧甲基纖維素、甘油置于乳缽中研勻，加適量蒸餾水使溶解，加蒸餾水至全量，分次少量加入水楊酸。

5.水楊酸軟膏劑的體外釋藥試驗(yàn)

（1）格林氏溶液的配制：

    （2）含指示劑的瓊脂凝膠的制備：稱取瓊脂2 g加入到100 mL煮沸的林格氏溶液中，攪拌溶解，趁熱用紗布過(guò)濾除去懸浮雜質(zhì)。降溫至60℃，加入三氯化鐵試液3 mL（按照中國(guó)藥典配制），混勻，立即沿壁倒入內(nèi)徑一樣的4支小試管（試管長(zhǎng)約10 cm），不得產(chǎn)生氣泡，每管上端留1 cm長(zhǎng)的空隙供填裝軟膏，直立靜置，室溫冷卻成凝膠。

（3）軟膏釋藥試驗(yàn)：在裝有瓊脂的試管上端空隙處，用軟膏刀分別將不同類型的水楊酸軟膏（油脂性基質(zhì)、O/W型乳劑基質(zhì)、W/O型乳劑基質(zhì)、水溶性基質(zhì)）填裝入內(nèi)，填裝時(shí)應(yīng)鋪至與瓊脂表面密切接觸，并且應(yīng)裝至與試管口齊平。裝填完后應(yīng)直立放置并于0.5、1、2、3、4 h觀察和測(cè)定呈色區(qū)的高度，記錄于表5-1。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，用呈色區(qū)高度（即擴(kuò)散距離y）的平方為縱座標(biāo)，時(shí)間為橫座標(biāo)作圖，擬合一直線，求此直線的斜率即為擴(kuò)散系數(shù)K，填入上表，K值大釋藥速度越快。測(cè)得不同軟膏的擴(kuò)散系數(shù)K，比較各軟膏基質(zhì)的釋藥能力。

6.尿素乳膏（全校開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)1）

（1）處方（110 g量）：

（2）制法：取硬脂酸、硬石蠟、凡士林、司盤-60水浴加熱使其熔化，80℃保溫；另將甘油、吐溫-80、OP乳化劑、蒸餾水、山梨酸混合并水浴加熱至80℃，緩緩加入上述油液內(nèi)并不斷攪拌直至冷凝成膏狀。取尿素用水適量溶解，加等量基質(zhì)研勻，分次加剩余基質(zhì)至全量研勻，即得。

（3）作用與用途：用于手、足皸裂，包括角化型手足癬所引起的皸裂，亦可用于尋常性魚鱗癬、先天性魚鱗癬，老年性干皮病，進(jìn)行性指掌角皮炎等。

（4）用法與用量：外用，涂患處適量，一日1-2次。

（5）質(zhì)量要求：本品應(yīng)為白色、質(zhì)地細(xì)膩，具適當(dāng)粘稠性，易涂布于皮膚或粘膜上而不融化，但能軟化，無(wú)不良刺激，無(wú)粗糙感。

（6）定性鑒別：采用化學(xué)反應(yīng)法鑒別尿素。

（7）檢查：

最低裝量檢查：取供試樣品5個(gè)，除去外蓋和標(biāo)簽，容器外壁用適宜的方法清潔并干燥。分別精密稱定重量，除去內(nèi)容物。容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，再精密稱定空容器的重量，求出每個(gè)容器內(nèi)容物的裝量與平均裝量，應(yīng)不少于標(biāo)示裝量，且每個(gè)容器裝量，應(yīng)不少于標(biāo)示裝量的93%。如有1個(gè)容器裝量不符合規(guī)定，則另取5個(gè)復(fù)試，應(yīng)全部符合規(guī)定。

酸堿度：取供試品加乙醇振搖，所得溶液遇酚酞或甲基橙均不得變色?；|(zhì)pH不大于8.5。

穩(wěn)定性：取供試樣品裝入帶塞試管中，分別于55℃恒溫放置6 h、-15℃恒溫放置24 h，觀察有無(wú)液化、粗化、分層等現(xiàn)象。將供試品置于l0 mL離心管中，離心30 min（3000 r·min^-1），應(yīng)無(wú)分層現(xiàn)象。

刺激性：剃去兔背上的毛約2.5 cm²，休息24 h，待剃毛產(chǎn)生的刺激痊愈后，取供試樣品0.5 g均勻地涂布于剃毛部位。24 h后觀察有無(wú)水皰、發(fā)疹、發(fā)紅現(xiàn)象。每次試驗(yàn)在3個(gè)不同部位同時(shí)進(jìn)行，每一試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)次，同時(shí)用空白基質(zhì)作對(duì)照。另外，將供試品敷于手臂及大腿內(nèi)側(cè)等柔軟的皮膚表面，24 h后觀察該部位皮膚的反應(yīng)。若引起疼痛、紅腫等不良反應(yīng)，不宜使用。

微生物限度檢查：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版（四部）通則1105項(xiàng)下檢查，不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，用于潰瘍面及破裂創(chuàng)面的軟膏不得檢出破傷風(fēng)桿菌。每克含細(xì)菌數(shù)不得超過(guò)100個(gè)，含霉菌和酵母菌數(shù)不得超過(guò)100個(gè)。

7.林可霉素利多卡因凝膠（全校開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)2）

（1）處方（10 g）：

（2）制法：將卡波姆與部分水混合，至溶脹完全后，再與鹽酸林可霉素、甘油、鹽酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、維生素K3亞硫酸氫鈉、香精、著色劑、剩余水和乙醇混合。利用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值到7.0~9.0，混合即得。

    （3）作用與用途：用于輕度燒傷、創(chuàng)傷及蚊蟲(chóng)叮咬引起的各種皮膚感染。

    （4）用法與用量：外用，涂搽患處，一日2～3次。

（5）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

林可霉素利多卡因凝膠Linkemeisu Liduokayin NingjiaoLincomycin Hydrochloride and Lidocaine Hydrochloride Gel

本品含鹽酸林可霉素，按林可霉素(C₁₈H₃₄N₂O₆S)計(jì)算，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～120.0%。含鹽酸利多卡因應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。

【性狀】本品為綠色透明的水性凝膠。

【鑒別】（1）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液應(yīng)出現(xiàn)與林可霉素對(duì)照品相同保留時(shí)間的色譜峰。

（2）取本品2.5 g，加水10 mL，攪勻，加氯仿10 mL攪拌數(shù)分鐘，放置分層，取氯仿層水浴蒸干，加甲醇2 ml溶解，作為供試品溶液；另取利多卡因?qū)φ掌罚蛹状贾瞥擅?/span>1 mL中含5 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2015年版（四部）通則0502項(xiàng)）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-氨水（19:1:0.5）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，噴以碘化鉍鉀試液，使顯色，供試品溶液所顯斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與對(duì)照品的斑點(diǎn)相同。

（3）本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（《中國(guó)藥典》2015年版（四部）通則0801項(xiàng)）

【檢查】應(yīng)符合凝膠劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2015年版（四部）通則0114項(xiàng)）。

【含量測(cè)定】照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2015年版（四部）通則0512項(xiàng)）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05 mol·L^-1硼砂溶液（用85%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0）-甲醇-乙腈（75:15:10）為流動(dòng)相；柱溫30℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為214 nm。理論板數(shù)按林可霉素峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。

測(cè)定法 精密稱取本品適量（約相當(dāng)于林可霉素20 mg），置燒杯中，加入上述0.05 mol·L^-1硼砂溶液適量，用玻棒充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆虿⑷芙夂?，轉(zhuǎn)移至100 ml量瓶中，加0.05 mol·L^-1硼砂溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取林可霉素對(duì)照品適量，用0.05 mol·L^-1硼砂溶液制成每1 mL中含林可霉素0.2 mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

【類別】抗生素類藥

【規(guī)格】（1）10 g：0.05 g (C₁₈H₃₄N₂O₆S)與0.04 g (C₁₄H₂₂N₂O˙HCl)

（2）20 g：0.1 g (C₁₈H₃₄N₂O₆S)與0.08 g (C₁₄H₂₂N₂O˙HCl)

【貯藏】密封保存

【有效期】暫定2年

【曾用名】綠藥膏

8.清涼油的制備（全校開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)3）

（1）處方：薄荷油20~28%；凡士林5~10%；冰片0.5~1%；維生素C 0.2~0.5%；香精0.05~0.1%；甘油30~35%；液體石蠟補(bǔ)充至100%。

（2）制備方法：a、將冰片、維生素C、香精、重量百分比為20~28%的薄荷油和薰衣草油加入到容器中進(jìn)行攪拌，得到混合物，將混合物進(jìn)行密封；b、將液體石蠟、凡士林和甘油加入到罐體中進(jìn)行加熱并攪拌，融化成液態(tài)后的基質(zhì)，備用；c、將步驟a中得到的混合物和步驟b中得到的基質(zhì)一同加入到混合罐中攪拌，使各材料均勻混合成為霜狀。

9.痤瘡乳膏的制備（全校開(kāi)放實(shí)驗(yàn)4）

    （1）處方：

    維A酸1.5 g，馬來(lái)酸氯苯那敏4 g，硫酸阿米卡星20 g，月桂氮酮5 g，羊毛脂170 g，軟膏基質(zhì)加至1000 g

    （2）制備方法：

    將維A酸置乳缽中研細(xì)過(guò)9號(hào)篩細(xì)粉備用。將馬來(lái)酸氯苯那敏加到100 mL硫酸阿米卡星水溶液中攪拌溶解后，再將熱溶的羊毛脂攪拌下加到上述溶液中，用大號(hào)乳缽研磨均勻，待水溶液完全被羊毛脂吸收后，再將維A酸細(xì)粉均勻加入攪拌，補(bǔ)加溶化的凡士林至總量，充分研磨均勻，冷卻后分裝即得。

五、操作要點(diǎn)和注意事項(xiàng)

    1.采用乳化法制備W/O型或O/W型乳劑基質(zhì)時(shí)，油相和水相應(yīng)分別于水浴上加熱并保持溫度在80℃，然后將水相緩緩加入油相溶液中，邊加邊順向攪拌。若不是沿一個(gè)方向攪拌，往往難以制得合格的乳劑基質(zhì)。

2.盡管體外釋藥試驗(yàn)是模擬人體條件進(jìn)行的，但體外試驗(yàn)條件與實(shí)際應(yīng)用情況（如瓊脂與完整皮膚相比）有很大不同，因此體外測(cè)定數(shù)據(jù)有一定的局限性，多數(shù)是比較性的，可以作為選擇軟膏劑基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)手段之一。

六、思考題

1.O/W型乳劑基質(zhì)中加凡士林除作為油相成份外，有何醫(yī)療作用？

2.O/W型乳劑基質(zhì)常用哪幾種乳化劑？

3.根據(jù)瓊脂試驗(yàn)法結(jié)果說(shuō)明4種基質(zhì)類型具有不同釋藥能力的原因。

    4.瓊脂試驗(yàn)法與經(jīng)皮擴(kuò)散試驗(yàn)各有何特點(diǎn)？