乳膏基質(zhì)
軟膏劑? ???
?一、概述? ????1。軟膏劑的概念、特點(diǎn)和分類? ????軟膏劑(ointments)指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。?軟育劑主要有保護(hù)創(chuàng)面、潤(rùn)滑皮膚和局部治療作用的特點(diǎn)。軟膏劑是古老劑型之一，在我國(guó)創(chuàng)始很早。漢代張仲景在《金廈要略》中載有軟膏劑的制法和作用。隨著藥物透皮吸收途徑與機(jī)制研究的逐步深人，生產(chǎn)工藝與包裝過程的機(jī)械化和自動(dòng)化程度的不斷提高，利用皮膚給藥方便、可隨時(shí)終止這一特點(diǎn)，都為軟膏劑的進(jìn)一步發(fā)展提供了廣闊的天地。? ????軟膏劑根據(jù)基質(zhì)的不同可分為三類:以油脂性基質(zhì)如凡士林、羊毛脂制備的軟膏劑稱為油膏劑(ointments)；以乳劑型基質(zhì)制成的易于涂布的軟膏劑稱為乳膏劑(creams)；藥物與能形成凝膠的輔料制成的軟膏劑一般稱為凝膠劑(gel)。根據(jù)藥物在軟膏中的分散狀態(tài)可將軟膏分為兩類，即溶液型軟育劑和混懸型軟膏劑。藥物粉末含量一般在25%以卜的軟膏劑稱為糊劑。?????2。軟膏劑的質(zhì)量要求? ????一般軟膏劑應(yīng)具備下列質(zhì)量要求:? ①?均勻、細(xì)膩，涂于皮膚上無(wú)粗糙感，? ????②具有適當(dāng)?shù)酿こ矶?，易于涂布于皮膚或黏膜上，且不融化;?????③性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)酸敗、異臭、變色、變硬、油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象;?????④無(wú)刺激性、過敏性及其他不良反應(yīng);? ????⑤用于創(chuàng)傷面(如大面積燒傷、嚴(yán)重?fù)p傷等)的軟膏劑應(yīng)無(wú)菌。?????二、軟膏的基質(zhì)? ????軟膏劑由藥物和基質(zhì)兩部分組成，基質(zhì)是軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分。它不僅是軟膏劑的賦形劑，而且還直接影響著軟膏劑的質(zhì)量。一個(gè)理想的軟膏基質(zhì)應(yīng)符合下列要求：?????①均勻、細(xì)膩、潤(rùn)滑、無(wú)刺激、稠度適宜、易于涂布，且在不同地區(qū)、不同氣溫下很少?變化;? ????②性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥或附加劑等其他物質(zhì)發(fā)生配伍變化，?????③無(wú)生理活性、不妨礙皮膚的正常功能。釋藥性能好;?????④有一定的吸水性，能吸收傷口分泌物;?????⑤容易洗除,不污染皮膚和衣物等。? ????但是，目前還沒有哪種單一基質(zhì)能滿足這些要求，實(shí)際使用時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物和基質(zhì)的性質(zhì)及用藥目的來(lái)具體分析，合理選擇幾種基質(zhì)混合。常用的基質(zhì)可分為油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)三類。?????(一)油脂性基質(zhì)? ????油脂性基質(zhì)屬于強(qiáng)疏水性物質(zhì)，包括烴類、類脂及動(dòng)、植物油脂等。此類基質(zhì)的特點(diǎn)是潤(rùn)滑、無(wú)刺激性，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，對(duì)皮膚有保護(hù)、軟化作用，不易長(zhǎng)菌，適用于表皮增厚、角化、玻裂等慢性皮損和某些早期的感染性皮膚病。但由于其油膩及疏水性大。造成藥物釋藥性能差，不易用水洗除，不適用于有滲出液的皮膚損傷，主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨(dú)使用。為克服共強(qiáng)疏水性，常加人表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)。?????1。烴類? ????此類基質(zhì)主要是從石油中得到的各種烴的混合物，多數(shù)為飽和烴。? ????(1)凡士林又稱軟石蠟，是液體烴類與固體烴類的半固體混合物，有黃、白兩種，后者?由前者潦白而得。黃凡士林的刺激性小。凡士林無(wú)嗅味，熔程38?-600C。不酸敗、無(wú)刺激性，能與蜂蠟、月旨肪、植物油等混合。有適宜的貓稠性和涂布性，可單獨(dú)用作基質(zhì)。性質(zhì)穩(wěn)定，能與多數(shù)藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，如某些抗生素等。但本品對(duì)皮膚的穿透性差，釋藥速率慢，主要起局部的覆蓋和保護(hù)作用，僅適用于皮膚表面病變卜吸水性差，不適用于急性炎癥和有多量滲出液的患處。凡士林僅能吸收其重量5%的水分，故不能與較大量的水性藥液配伍，如果加人適量羊毛脂或鯨蠟醇、硬脂醉等吸水性較好的成分，則可改善其吸水性。如在凡士林中加人15%的羊毛脂可吸收水分達(dá)50%。? ????(2)固體石蠟和液狀石蠟均為從石油中得到的烴類混合物，前者是固體，熔程為50-? 65'C，與其他基質(zhì)融合后不會(huì)析出;后者為液體，能與多數(shù)脂肪油或揮發(fā)油混合。這兩種基質(zhì)主要用于調(diào)節(jié)其他基質(zhì)的稠度，液狀石蠟還可作為加液研磨的液體，用來(lái)研磨藥物粉末，以利于藥物與基質(zhì)混勻。? ????(3)硅酮(聚硅氧烷)為有機(jī)硅氧化物的聚合物。俗稱硅油或二甲基硅油，由一系列不? 同分子量的聚二甲基硅氧烷組成，為無(wú)色或淡黃色液體，其鉆度隨分子最的增大而增大，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，疏水性強(qiáng)。對(duì)皮膚無(wú)毒性和刺激性。潤(rùn)滑、易涂布，不妨礙皮膚的正常功能。不污染衣物，是一種較理想的疏水性基質(zhì)。常將其與汕脂性基質(zhì)合用制成防護(hù)性軟膏，用來(lái)防止水性物質(zhì)及酸、堿液等的刺激與腐蝕，也可制成乳劑型基質(zhì)應(yīng)用。本品成本較高，對(duì)眼有刺激性，不宜做眼膏基質(zhì)。?????2。類脂類? ????此類基質(zhì)是高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的脂及其餛合物，其物理性質(zhì)類似脂肪，但化學(xué)性質(zhì)比脂肪穩(wěn)定，多與油脂性基質(zhì)合用，可增加油脂性基質(zhì)的吸水性。如羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟等。往往吸收較多的水分而形成W/O乳劑。? ????(1)羊毛脂一般是指無(wú)水羊毛脂。為淡棕黃色砧稠半固體。熔程為36-42r，其主要? 成分為膽固醇類棕?cái)R酸醋及游離膽固醇類。羊毛脂吸水性強(qiáng)，可吸收約2倍的水形成W/O乳劑基質(zhì)，其性質(zhì)接近皮脂，有利于藥物的透皮吸收;因過于鉆稠。很少單獨(dú)用作基質(zhì)，常與凡士林合用，井可改善凡士林的吸水性與穿透性。含水30%的羊毛脂稱含水羊毛脂，乳性低，便于應(yīng)用。? ????(2)蜂蠟與鯨蠟蜂蠟有黃、白之分，后者由前者精制而成，其熔程為62-67'C，主要? 成分是棕桐酸蜂蠟醇醋。鯨蠟熔程為42-50'C。主要成分是棕桐酸鯨蠟醇醋。兩者均為弱的W/O型乳化劑，可在O/?W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性的作用，常用于取代乳劑型基質(zhì)中的部分脂肪性物質(zhì)以調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。?????3。油脂類? ????此類基質(zhì)是系指動(dòng)、植物的高級(jí)脂肪酸甘油醋及其混合物，如花生油、麻油、豚脂等。由于其分子結(jié)構(gòu)中存在不飽和鍵，故穩(wěn)定性不如烴類，在貯存中易受溫度、光線、空氣中的氧等因素的影響而氧化和酸敗，可適當(dāng)加人抗氧劑和防腐劑加以克服。? 植物抽在常溫下為液體，常與熔點(diǎn)較高的蠟類熔合而得到適宜稠度的基質(zhì)。如花生油或棉籽油670g與蜂蠟330g加熱熔合而成“單軟膏”。植物油還可作為乳劑型基質(zhì)中油相的重要組成部分。將植物油在催化作用下加氫而成的飽和或近飽和的脂肪酸甘油酷稱氫化植物油。較植物油穩(wěn)定，不易酸敗，也可用作基質(zhì)。?????(二)乳劑型基質(zhì)? ????1乳劑型塞質(zhì)的組成、種類及特點(diǎn)? ????乳劑型基質(zhì)是油相與水相借乳化劑的作用在一定溫度下混合乳化，最后在室溫下形成半固體的基質(zhì)，分為水包油(O/W)型和油包水(W/o)型兩類。與乳蝕液型液體藥劉相似，乳? 劑型基質(zhì)是由油相、水相和乳化劑三部分組成的，常用的油相如硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級(jí)醉(十八醇)、凡士林等，有時(shí)為了調(diào)節(jié)稠度，也可加人一定量液狀石蠟，植物油等。常用的乳化劑有皂類、月桂醇硫酸鈉、多元醇的脂肪酸、聚山梨醋類、脫水山梨坦、乳化劑OP等。? ????O/?W型乳劑基質(zhì)能與大量水混合，基質(zhì)含水量較高，無(wú)油膩性，易洗除，色白如雪，故有“雪花膏”之稱書W/O型乳劑基質(zhì)較不含水的油脂性基質(zhì)油膩性小，易涂布，且使用后水分從皮膚蒸發(fā)時(shí)有緩和的冷卻作用，故有“冷霜”之稱。? ????乳劑型基質(zhì)具有以下特點(diǎn)①乳化劑的存在使乳劑型基質(zhì)比油脂性基質(zhì)易于用水洗除;? ②乳化劑的表面活性作用對(duì)水和油均有一定的親和力，可與創(chuàng)面滲出物或分泌物混合，促進(jìn)藥物與表皮接觸，藥物的釋放、穿透皮膚的性能均比油脂性基質(zhì)強(qiáng)。? ????此類基質(zhì)也存在一些不足，如O/?W型基質(zhì)外相含水量多，在貯存過程中易霉變，常需加入防腐劑;同時(shí)水分易揮發(fā)而使軟膏變硬，故常加人甘油、丙二醇、山梨醇等作保濕劑，一般用量為5%-20%;遇水不穩(wěn)定的藥物，如四環(huán)素、金霉素等不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏當(dāng)o/W型軟膏用于分泌物較多的皮膚病，如濕疹時(shí)，其吸收的分泌物可重新透人皮膚(稱反向吸收)而使炎癥惡化。須注意避免。? ????通常乳劑型基質(zhì)適用于亞急性、慢性、無(wú)滲出液的皮損和皮膚痰癢癥，忌用于糜爛、潰?瘍、水瘡及膿腫癥。?????2。常用乳化劑? ????(1)皂類有一價(jià)皂、二價(jià)皂和三價(jià)皂等。一價(jià)皂常為一價(jià)金屬離子(如鈉、鉀、接)的?氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺等有機(jī)堿與脂肪酸作用生成的新生皂，其HLB值在15-18之?間，親水性強(qiáng)于親油性，易形成O/?W型的乳劑型基質(zhì)。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其用量為基質(zhì)總質(zhì)量的10%-25%，主要為油相成分，并與堿反應(yīng)形成新生皂，未反應(yīng)的部分存在于油相中，被分散而成乳粒，并可增加基質(zhì)翻度。用硬脂酸制成的乳劑型基質(zhì)。外觀光滑美觀，涂于皮膚，水分蒸發(fā)后留有一層硬脂酸薄膜而具有保護(hù)作用。但單用硬脂酸為油相制成的基質(zhì)潤(rùn)滑作用小，故常加人適宜的油脂性物質(zhì)如凡士林、液體石蠟調(diào)節(jié)稠度和涂展性。以硬脂酸鈉(鈉皂)為乳化劑制成的乳劑型基質(zhì)較硬，硬脂酸鉀(鉀皂)有軟肥皂之稱，制得的基質(zhì)較為柔軟，而以新生有機(jī)鐵皂為乳化劑制成的基質(zhì)較為細(xì)膩、光亮美觀。? ????鈣、鎂、鋁等硬脂酸鹽(二價(jià)皂和三價(jià)皂)的HLB值較小，是W/O型乳化劑，因其鉆?度較大，形成的乳劑也較穩(wěn)定。? ?????例1]硬脂酸三乙醇胺為乳化劉制成的基質(zhì)?????處方：? ????硬脂酸120g?????三乙醇胺??????4g?????單硬脂酸甘油酮35g?????羥苯乙醋1.5g?????液體石蠟60g????甘油50g? ????凡士林10g??????????蒸餾水加至1000g?????羊毛脂50g? ????制法:取硬脂酸、單硬脂酸甘油醋、液體石蠟、幾士林和羊毛脂臵容器內(nèi)，在水浴上加熱融化至70-80℃為油相;另取三乙醇胺、經(jīng)苯乙酷、甘油和蒸餾水適量。加熱至70-80℃為水相，水相慢慢倒人油相中，邊加邊攪拌，至乳化完全，放冷即得。? ??????注:①本品為O/W型乳劑型軟青基質(zhì)。②本處方中三乙醇膠與部分硬脂酸形成的有機(jī)肢皂為O/W?型乳化劑，單硬脂酸甘油賭能增加油相的吸水能力，在O/w型乳劑基質(zhì)中作德定荊。液體石蠟和凡土林為調(diào)節(jié)基質(zhì)稠度用羊毛脂為增加基質(zhì)的吸水量。甘油為保濕劑。經(jīng)苯乙酯為防腐劉。③本基質(zhì)不宜與酸性或當(dāng)堿性藥物配伍，忌與陽(yáng)離子藥物和陽(yáng)離子表面活性劑合用。? ?????例2?含多價(jià)鈣皂的乳劑型基質(zhì)???????處方:? ??????硬脂酸14g????????單硬脂酸甘油脂???17.0g?????蜂蠟5.0g?????地蠟75.0g? ??????液體石蠟410.0ml???白凡士林67.0g???????雙硬脂酸鋁10.0g氫氧化鈣1.0g?????羥苯乙酯???1.0g????蒸餾水400.mL? ????制法:取硬脂酸、單硬脂酸甘油醋、蜂蠟、地蠟在水浴上加熱熔化，再加人液體石蠟、白凡士林、雙硬脂酸鋁，加熱至85℃，另將氫氧化鈣(上清液)、輕苯乙醋溶于蒸餾水中，加熱至85℃，逐漸加人油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝。? ????注:處方中氫氧化鈣與部分硬脂酸作用形成的鈣皂，以及處方中的雙硬脂酸鋁均為W/0型乳化劑。? ????(2)脂肪醇硫酸鈉類常用的有月桂醇硫酸鈉(SDS?-Na)，又稱十二烷墓硫酸鈉，屬陰離子型乳化劑，本品HLB值為40。因此常與其他W/O型乳化劑合用以調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)腍LB值，其常用的輔助乳化劑有十六醇鯨蠟醇或十八醉硬脂醉、單硬脂酸甘油酷、脂肪酸山梨坦類等。?????(3)高級(jí)脂肪醇及多元醇醋類十六醇和十八醉均有一定的吸水能力，可形成W/O型乳?劑型基質(zhì)，在O/?W型乳劉基質(zhì)中可增加乳荊的穩(wěn)定性和稠度。? ????(4)脂肪酸山梨坦和聚山梨醋類兩者均為非離子型表面活性劑，脂肪酸山梨坦類的?HLB在4.3-?8.6之問，為W/O型乳化劑，聚山梨酚類的HLB值在10.5--16.?7之間，為?O/W型乳化劉.它們均可單獨(dú)作軟膏的乳化劑，也可用于調(diào)節(jié)HLB值而與其他乳化劑合用.?聚山梨酷類由于絡(luò)合作用而能嚴(yán)重抑制一些防腐劑的效能，如尼泊金類、苯甲酸等，但可適當(dāng)增加防腐劑用量予以克服，也可改用山梨酸、洗必泰、氯甲酚等防腐劑。??????例3]含聚山梨脂類為主要乳化劑的乳劑型基質(zhì)?????處方:? ????聚山梨醋80??????????44g??????油酸山梨坦16g???????硬月旨酸60g?????硬脂醇60g?????液體石蠟90g???白凡士林60g???????甘油100g?????山梨隨2g???????落餾水加至1000g? ????制法:將油相成分(硬脂酸、硬脂醇，液體石蠟、白凡士林及油酸山梨坦)與水相(聚山?梨酷80、甘油、山梨酸及水)分別加熱至800C，將油相加人水相，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑型基質(zhì)? ????注:聚山梨酷80為主要的乳化荊，油酸山梨坦可調(diào)節(jié)HLB值以形成穩(wěn)定的O/?W型乳劑型基質(zhì).硬脂醉為增稠劑，且制得的基質(zhì)較光亮細(xì)吠.甘油為保濕荊，山果酸為防腐劑?????(5)聚氧乙烯醚的衍生物主要有平平加O,乳化劉OP等.前者為脂肪醇聚氧乙烯醚? 類，后者為烷基酚聚氧乙烯醚類.兩者均是非離子型表面活性劑，屬O/W型乳化劑，單獨(dú)使用不能制成穩(wěn)定的乳劑型基質(zhì)，常與其他乳化劑或輔助乳化劑配合使用.兩者性質(zhì)穩(wěn)定，均耐酸、耐堿、耐金屬鹽，但水溶液中如有大量的金屬離子如鐵、鋅、銅等時(shí)，會(huì)使乳化劑OP的表面活性降低.兩者均不宜與酚段基的藥物配伍，以免形成絡(luò)合物.破壞乳劑基質(zhì)。?????(三)水溶性基質(zhì)? ????水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)膠溶在水中形成的半固體狀的凝膠.常用于制備此類基質(zhì)的高分子物質(zhì)有甘油明膠、淀粉甘油、纖維素衍生物、聚乙烯醇和聚乙二醇類等.目前常用的是聚乙二醇類.水溶性基質(zhì)釋藥速率快，無(wú)油膩性，易涂布，能與水溶液餛合.能吸收組織滲出液，多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道膜，常作為防油保護(hù)性軟膏的基質(zhì).但其潤(rùn)滑性差，不德定，易霉敗，水分易蒸發(fā)，一般要求加人防腐劑和保濕劑.? ????(1)甘油明膠由IO%-30%的甘油、1%-3%的明膠與水加熱制成.本品溫?zé)岷笠淄坎?，涂后形成一層保護(hù)膜，因具有彈性.故使用時(shí)較舒適‘特別適合于含維生素類的營(yíng)養(yǎng)性軟膏.?????(2)淀粉甘油由7%-10%的淀粉、70Y,的甘油與水加熱制成.本品能與銅、鋅等金屬?鹽類配伍，可用作眼膏基質(zhì)，因甘汕含量高，故能抑制微生物生長(zhǎng)而較穩(wěn)定? ????(3)纖維索衍生物類屬于半合成品，常用的有甲基纖維紫(MC)和股甲基纖維素鈉? (CMG?Na),前者溶于冷水，后者在冷、熱水中均溶，濃度較高時(shí)呈凝膠狀，以后者較常用.?竣甲基纖維素鈉是陰離子>u化合物，遇強(qiáng)酸及汞、鐵、鋅等重金屬離子可生成不溶物,聚乙二醇(PEG)類是高分子聚合物，藥劑中常用平均分子量在300--6000者.隨分子量由小到大，其物理狀態(tài)由液體逐漸過渡到蠟狀固體，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，常將不同分子量的聚乙二醉按適當(dāng)比例混合以得到稠度適宜的基質(zhì).本類物質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合，易洗除，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易霉敗.但對(duì)皮膚的潤(rùn)滑、保護(hù)作用較差.長(zhǎng)期使用可引起皮膚干燥.苯甲酸、拜酸、苯酚等藥物可使其過度軟化.并能降低酚類防腐劑的功效?????(四)軟膏基質(zhì)對(duì)藥物透皮吸收的影響? ????由于皮膚具有類脂膜的性質(zhì)，軟膏中藥物的釋放、吸收，除與藥物的溶解性和油水分配系數(shù)有關(guān)外，軟膏基質(zhì)對(duì)其亦有一定影響.一般來(lái)說，基質(zhì)中藥物透皮吸收的強(qiáng)弱順序是?O/W?>W/O型>油脂性基質(zhì).目前所用的一些水溶性基質(zhì)中藥物的釋放雖然快，但對(duì)藥物?的穿透作用影響不大，基質(zhì)對(duì)藥物透皮吸收影響主要表現(xiàn)如下：?????1基質(zhì)對(duì)藥物的親和力? ????基質(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大，否則會(huì)明顯影響藥物的釋放，從而影響透皮吸收.?????2.基質(zhì)的pH值? ????當(dāng)基質(zhì)的PH值小于酸性藥物的pK.值或大于堿性藥物的PK,值時(shí)，這時(shí)藥物的分子形?式將顯著增加，因而有利于藥物透皮吸收.?????3.基質(zhì)對(duì)皮膚的水合作用? ????皮膚外層角蛋白或其降解產(chǎn)物具有與水結(jié)合的能力，稱為水合作用.由于水合作用能引起角質(zhì)層腫脹疏松，減低組織的致密性，形成孔隙，促進(jìn)了藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散，增加了透皮吸收.當(dāng)角質(zhì)層中含水量由10%增加到50以上時(shí)，滲透性可增加4-5倍.一般來(lái)說，水合作用的強(qiáng)弱順序?yàn)橛团D性基質(zhì)>?W/O型>0/W型>水溶性基質(zhì)?????4.基質(zhì)中可加人透皮吸收促進(jìn)劉? ????如表面活性劑、二甲基I1A、月桂氮卓酮(簡(jiǎn)稱氮酮atone)等.?????三、軟膏荊的制備? ????軟膏劑的制備方法有研和法、熔和法和乳化法三種，應(yīng)根據(jù)藥物與基質(zhì)的性質(zhì)、制備量及設(shè)備條件選擇不同的方法.一般制備過程是:基質(zhì)處理~軟音配制-灌裝~位裝.??????(一》基質(zhì)的處理? ????基質(zhì)處理主要是針對(duì)油脂性基質(zhì)的，若質(zhì)地純凈可直接取用，若混有機(jī)械性異物或工廠大量生產(chǎn)時(shí)，都要進(jìn)行加熱過濾及滅菌的處理.具體方法為將基質(zhì)加熱熔融，用細(xì)布或七號(hào)篩趁熱過濾，繼續(xù)加熱至150℃約1小時(shí).?????(二)藥物的加人方法? ????(1)藥物不溶于基質(zhì)時(shí)，必須將其粉碎成能通過六號(hào)篩的粉末.若用研和法配制，可先取?少量基質(zhì)或基質(zhì)中的液體成分如液狀石蠟、植物油、甘油等與藥粉研成糊狀，再逐漸與剩余的基質(zhì)混勻；? ????(2)藥物可溶于基質(zhì)時(shí)，油溶性藥物溶解于液體油中，再與油脂性基質(zhì)混勻;制成油脂性?基質(zhì)軟膏劑:水溶性藥物溶解于少量水中.再與水溶性基質(zhì)誰(shuí)勻，制成水溶性基質(zhì)軟膏劑，水溶性藥物也可用少量水溶解后，用羊毛脂等吸水性較強(qiáng)的油脂性基質(zhì)吸收，然后加人到油脂性基質(zhì)中，此類軟膏劑多為溶液型；? ????（3)半固體砧稠性藥物，如魚石脂，有一定極性，不易與凡士林很勻，可先與等量蓖麻油或羊毛脂混合后，再加人到凡士林等油脂性基質(zhì)中；? ????(4)共溶性成分共存時(shí)，如樟腦、薄荷腦、寮香草酚等可先研磨使其共熔后，再與基質(zhì)混勻;單獨(dú)使用時(shí)可用少量適宜溶劑溶解，再加入基質(zhì)中餛勻或溶解；? ????(5)中藥浸出物為液體(如煎劑、流浸膏等)時(shí)，可先濃縮至稠膏狀后，再加人基質(zhì)中，?如為固體浸膏，則可加少量水或稀醇等研成糊狀后，再與基質(zhì)混勻；? ????(6)受熱易破壞或揮發(fā)性藥物，制備時(shí)又采用了熔和法或乳化法時(shí)，應(yīng)等到基質(zhì)冷卻至?400C以下再加人，以減少破壞或損失。?????(三)制備方法與設(shè)備???????1.研和法? ????主要用于半固體油脂性基質(zhì)或主藥對(duì)熱不穩(wěn)定的軟膏制備(水溶性基質(zhì)和乳劑型基質(zhì)不適用).混人的藥物常常是不溶于基質(zhì)的.方法是在常溫下將藥物與基質(zhì)等量遞加混合均勻.小量制備在軟膏板上或乳缽中，大量生產(chǎn)時(shí)采用電動(dòng)乳缽.?????2熔和法? ????油脂性基質(zhì)大量制備時(shí)，常采用熔和法.適用于軟膏中含有的基質(zhì)熔點(diǎn)較高，在常溫下不能均勻混合者.在熔融操作時(shí)，采用蒸發(fā)皿或蒸汽夾層鍋進(jìn)行，一般先將熔點(diǎn)較高的物質(zhì)熔化，再加熔點(diǎn)低的物質(zhì).最后加液體成分和藥物，以避免低熔點(diǎn)物質(zhì)受熱分解.在熔融和冷凝過程中，均應(yīng)不斷加以攪拌，使成品均勻光滑，并通過膠體磨或研磨機(jī)進(jìn)一步混勻.使軟膏均勻、細(xì)膩、無(wú)顆粒感.含不溶性藥物粉末的軟青經(jīng)一般攪拌、混合后尚難制成均勻細(xì)膩的產(chǎn)品，可通過研磨機(jī)進(jìn)一步研勻.常用的有三滾筒軟膏研磨機(jī)，其主要構(gòu)造是由三個(gè)平行的輥筒和傳動(dòng)裝臵組成.輥筒間的距離可調(diào)節(jié).操作時(shí)將軟膏臵于加料斗中，開動(dòng)后，輥筒轉(zhuǎn)動(dòng)，由于輥筒的轉(zhuǎn)速不同，因此軟膏通過輥筒的間隙受到輥碾和研磨，固體藥物被研細(xì)且與基質(zhì)混勻.?????3.乳化法? ????將處方中油溶性組分在一起加熱至80℃左右成為油相.用紗布過濾，另將水溶性組分溶?于水中.加熱到80℃或較油相溫度略高時(shí)(防止兩相混合時(shí)油相組分過早析出或凝結(jié))，兩相混合，邊加邊攪拌，直至形成乳劑基質(zhì).在溫度降低到30℃時(shí).再通過膠體磨或研磨機(jī)使基質(zhì)更加均勻細(xì)膩。? ????乳劑型基質(zhì)中水、油兩相的混合方法有三種:①內(nèi)相加人到外相中.適用于小體積內(nèi)相的?乳劑系統(tǒng);②外相加人到內(nèi)相中，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng).在混合過程中會(huì)發(fā)生乳劑轉(zhuǎn)型，③兩相同時(shí)加人，這種方法適用于大生產(chǎn)，需要一定的設(shè)備.?????(四)舉例? ?????例1]維甲酸軟膏?????處方，? ????維甲酸0.5g????????脫水山梨醇硬脂酸脂（斯盤一60)?5g?????丙二醇l0g(9.6mL)????凡士林???????984g?????維生素E????0.5g???制成l000g? ????制法取維甲酸、丙二醇、維生素E和脫水山梨醇硬脂酸醋(斯盤一60)共同研磨至均勻，?再將凡士林少量多次加人，研勻，即得。? ????注:①維甲酸為維生素A的氧化產(chǎn)物(側(cè)鏈上醉基氧化為段基).不溶于水、微溶于乙醉及盆仿，溶于乙醚.易氧化或見光變質(zhì).②維生家E在處方中起抗氧化作用，對(duì)皮膚也有營(yíng)養(yǎng)作用.③脫水山梨硬脂酸?斯盤-60)加人可幫助維甲酸和丙二醉分散。??????例2?尿素乳膏?????處方：? ????尿素150g????單硬脂酸甘油酯125g?????白凡士林50g，液狀石蠟260g?????石蠟25g???蜂蠟50g? ????脫水山梨醇油酸醋7.5g????乳化劑OP????5g?????甘油125g???????羥苯乙酯1g? ????依地酸二鈉0.1g蒸餾水適量制成1000g? ????制法取單硬脂酸甘油醋、白凡士林、液狀石蠟、石蠟，蜂蠟、脫水山梨醇油酸醋、乳化?劑OP(油相).另取尿素、甘油、依地酸二鈉、經(jīng)苯乙醋及適量燕餾水(水相)，兩相分別臵?適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持70℃左右，將水相緩緩加人油相中，按同一方向隨加隨攪拌，至凝即得? ????注①本品為油包水型乳膏.②尿素又稱碳酞胺或脈，易溶于水((1?-?D.其水溶液受熱或久貯可分解，放出氨及二氧化碳，故加甘油以防止水解，且在配制時(shí)，水溶液艱度不宜超過80℃。? ????四、軟膏劑的質(zhì)量評(píng)定? ????軟膏劑的質(zhì)量評(píng)定主要包括藥物含量測(cè)定、物理性狀檢查、刺激性、穩(wěn)定性檢酗、裝量檢查、微生物限度檢查、軟膏劑中藥物的釋放、穿透、吸收的評(píng)定等.軟膏劑用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷的皮膚上應(yīng)作無(wú)菌檢查.混懸型軟膏要求進(jìn)行粒度檢查。?????(一)主藥含量側(cè)定? ????軟膏劑多采用適宜的溶劑將藥物溶解提出，再根據(jù)藥典或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行含亂?測(cè)定.? ????(二)物理性狀檢查???????1.熔程? ????油脂性基質(zhì)或原料可用熔程檢查控制質(zhì)量，一般軟膏以接近凡士林的熔程為宜.按藥典方法測(cè)定或用顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定.?????2.稠度? ????對(duì)液體物質(zhì)如液體石蠟等用旋轉(zhuǎn)式戳度計(jì)測(cè)定，對(duì)半固體或圃休供試品如凡士林用插度計(jì)側(cè)定.一般軟膏常溫時(shí)插人度為100-300之間，其中乳膏在200-300之間。?????3.酸堿度? ????常用凡士林、液體石蠟、羊毛脂等原料，在精制過程中須使用酸、堿處理，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查酸堿度，以免產(chǎn)生刺激性.可取樣品加適當(dāng)溶劑振蕩，所得溶液用pH計(jì)測(cè)定.?????4.刺激性? ????一般將供試品涂在剃毛的家兔皮膚、眼豁膜上，或貓附在人體手臂、大腿內(nèi)側(cè)皮膚上，21小時(shí)后觀察有無(wú)發(fā)紅、起泡、充血等過敏現(xiàn)象.?????5.穩(wěn)定性? ????將軟膏裝人密封容器內(nèi)，分別臵于烘箱血（40℃士1℃),室溫(25℃士3℃)，及冰箱(5℃士2℃)中至少貯存一個(gè)月，檢查其稠度、失水、酸堿度、色澤、均勻性、霉敗等現(xiàn)象及藥物含量改變等，乳膏劑則進(jìn)行耐熱、耐寒試驗(yàn)，分別于55℃恒溫6小時(shí)及-15℃放臵24小時(shí)應(yīng)無(wú)油水分離。?????6裝量? ????按照《中國(guó)藥典)?2005年版二部(附錄XF)的最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。?除另有規(guī)定外，取供試品5個(gè)(50g以上的3個(gè))，除去外蓋和標(biāo)簽，清潔外壁，分? 別精密稱定質(zhì)量，除去內(nèi)容物，容器用適宜溶劑洗凈并千燥，再分別精密稱定空容器的質(zhì)量，求出每個(gè)容器內(nèi)容物的裝量與平均裝量，均應(yīng)符合規(guī)定.如有一個(gè)容器裝量不符合規(guī)定，則另取5個(gè)(或3個(gè))復(fù)試，應(yīng)全部符合規(guī)定.? 軟膏劑裝量檢查標(biāo)準(zhǔn)??7.粒度? ????取混懸型軟膏劑適量，涂成薄層，薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積其涂3片，在50-100倍?顯微鏡下檢視，均不得檢出大于180p-的位子.鼻用混懸型軟裔劑除另有規(guī)定外，取供試品?10支，將內(nèi)容物全部擠出于合適容器中，按上述方法，拉出50}m粒子不得多于2個(gè)，并不得儉出大于90Y.的粒子?????(三)微生物限度?????應(yīng)符合規(guī)定.?????(四)無(wú)菌? ????軟膏劑用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷的皮膚時(shí)，要進(jìn)行無(wú)菌檢查。?????(五)藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定方法?????目前常用的有體外試驗(yàn)法和體內(nèi)試驗(yàn)法.? (1)?體外試驗(yàn)法有離體皮膚法、半透膜擴(kuò)散法、凝膠擴(kuò)散法和微生物法等，其中以離體?(2)?皮膚試驗(yàn)法較為接近實(shí)際情況.? ????①離體皮膚法在擴(kuò)散池中將人或動(dòng)物的皮膚固定，測(cè)定不同時(shí)問由供給池穿透到接收?池溶液中的藥物量，什算藥物對(duì)皮膚的滲透率.? 標(biāo)示裝量／g?平均裝量?每個(gè)容器裝量?＜20?不少于不少于標(biāo)示裝量?不少于不少于標(biāo)示裝量的 93%? 20---50?不少于不少于標(biāo)示裝量?不少于不少于標(biāo)示裝量的 95%? ＞50?不少于不少于標(biāo)示裝量?不少于不少于標(biāo)示裝量的 97%? 透膜擴(kuò)散法取軟膏裝于內(nèi)徑及管長(zhǎng)約為2-的短玻璃管中，管的一端用玻璃紙封? 貼上井扎緊，將軟膏緊貼于一端的玻璃紙上.并應(yīng)無(wú)氣泡，放人裝有100mL,?37℃的水中以?一定的時(shí)間間隔取樣，測(cè)定藥物含量，并繪制釋放曲線。???(2)體內(nèi)試驗(yàn)法? 將軟膏涂于人休或動(dòng)物的皮膚上，??經(jīng)一定時(shí)間后進(jìn)行測(cè)定，具體方法有:體液與組織器官???中的藥物含量測(cè)定法、生理反應(yīng)法、放射性示蹤原子法.??五、軟膏劑的包裝與貯存? ??????生產(chǎn)單位多采用軟膏管(錫管、鋁管或塑料管)用機(jī)械包裝(集裝管、軋尾、裝盒于一體)，軟膏管密封性?好，使用方便，不易污染.醫(yī)院藥劑科多采用塑料盒包?裝，直接用于臨床或在短時(shí)間內(nèi)用完.軟膏劑的容器應(yīng)?不與藥物發(fā)生反應(yīng)，有些遇金屬軟膏管易引起化學(xué)反應(yīng)者，可在管內(nèi)涂一層蜂蠟與凡士林((6?：4)的熔合物或?用環(huán)氧酚醛樹脂作防護(hù)層隔離.? ??????包裝好的軟膏劑應(yīng)貯于遮光密閉性容器中，在陰涼干燥處保存.貯存溫度不宜太高或太低，以免基質(zhì)分層及藥物化學(xué)降解而影響軟膏的均勻性及療效。
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