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原文可參考：https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30081-6
Lancet Diabetes Endocrinol 2019
CK注：
糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)展
診斷和篩查策略
編譯：裴曉艷/陳康
CK經(jīng)典文獻(xiàn)翻譯組
裴曉艷 簡介
蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 副主任醫(yī)師
糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是1型和2型糖尿病的常見并發(fā)癥。它是導(dǎo)致下肢截肢和致殘神經(jīng)性疼痛的主要原因。截肢對糖尿病患者的生活質(zhì)量有著毀滅性的影響，并且與驚人的低預(yù)期壽命(平均距離截肢僅2年)相關(guān)。截肢也給保健系統(tǒng)和整個社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著國家糖尿病眼睛篩查項目的引入，處于工作年齡的成年人的失明率正在下降。然而，與糖尿病相關(guān)的截肢卻并非如此。本文中，會評估能夠早期診斷DPN的創(chuàng)新性醫(yī)療設(shè)備，并評估早期基于風(fēng)險因素的管理策略的證據(jù)，以降低DPN的發(fā)病率并減緩其進(jìn)展。本文還提出一個篩查和早期多因素干預(yù)的框架，作為預(yù)防或阻止DPN及其破壞性后遺癥的最佳方法。
概述
糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是1型和2型糖尿病最常見的并發(fā)癥，而且超過一半的患者發(fā)生（Diabetes Care 2017; 40: 136–54.）。該病以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹?，伴有自主神?jīng)系統(tǒng)受累，但在疾病進(jìn)展時也常有運(yùn)動特征。DPN是糖尿病足潰瘍發(fā)展的關(guān)鍵起始因素（JAMA 2005; 293: 217–28.），也是大多數(shù)高收入國家非創(chuàng)傷性下肢截肢的最常見原因。它還能引起平衡和步態(tài)障礙（Gait Posture 2012; 35: 662–68.），以及通常對治療無反應(yīng)的痛性神經(jīng)痛（DiabetesCare 2013; 36: 2456–65.）。這種神經(jīng)病變是對稱和長度依賴性的，影響最長的神經(jīng)，因此先累及足部。不幸的是，這種隱匿性疾病的早期表現(xiàn)通常被忽視，直到該疾病得到充分證實(shí)，而此時它似乎是不可逆轉(zhuǎn)的。
十多年來，人們已經(jīng)認(rèn)識到，在世界范圍內(nèi)，每30秒就有下肢因糖尿病而喪失（IDF. Diabetes and foot care: time to act. International Diabetes Federation, 2005.）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，糖尿病患者的下肢截肢率是非糖尿病患者的十倍（Diabetes Care 2015; 38: 18525–27.）。在英國，糖尿病患者每周約有169例截肢，幾乎所有這些人都患有糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetes UK. Twenty devastating amputations every day.）。截肢不僅對個人及其家庭造成毀滅性影響，還會導(dǎo)致喪失獨(dú)立性和生計。在低收入國家，財務(wù)成本可能相當(dāng)于5.7年的年收入，可能導(dǎo)致個人及其家庭的財務(wù)崩潰。DPN還給衛(wèi)生保健系統(tǒng)和整個社會帶來巨大的財政負(fù)擔(dān)。在美國，治療癥狀性DPN(疼痛)及其并發(fā)癥(足部潰瘍和下肢截肢)的年度總費(fèi)用估計在4.6-13.7億美元之間，糖尿病的直接醫(yī)療費(fèi)用中高達(dá)27%歸因于糖尿病DPN （Diabetes Care 2003; 26: 1790–95.）。在巴西，每年糖尿病足疾病(足部潰瘍和截肢)的直接醫(yī)療費(fèi)用估計為3.61億美元（Int J Environ Res Public Health 2018; 15: 89.）。在歐洲， 每位截肢患者的直接費(fèi)用從2001年的13842美元到2005-2009年期間的83728美元（Ann Endocrinol(Paris) 2018; 79: 67–74.）。許多研究表明，接受重大截肢手術(shù)的糖尿病患者的死亡率大幅增加，5年死亡率從44%-68%不等（Diabetes Care 2011; 34: 1350–54.；DiabetesCare 2012;35: 2021–27.）。需要采取緊急行動來解決這一日益嚴(yán)重的全球健康問題。
重要的是，大多數(shù)與DPN相關(guān)截肢是可以預(yù)防的。80%的截肢手術(shù)可以通過良好的多學(xué)科診治來預(yù)防，這不僅降低了截肢風(fēng)險，還大大降低了住院率和再潰瘍發(fā)生率（JAMA 2005; 293: 217–28.）。值得注意的是，糖尿病足潰瘍繼發(fā)下肢截肢后5年內(nèi)死亡的相對可能性大于前列腺癌和乳腺癌(圖1)（DiabetesCare 2011; 34: 1350–54.）。盡管這種比較存在固有的局限性(數(shù)據(jù)來自不同的時間段和地理位置)，但這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了糖尿病足疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重截肢患者的不良預(yù)后。此外，有足部潰瘍病史的人群與沒有糖尿病的人群相比，死亡率的風(fēng)險增加一倍以上(風(fēng)險比2.29，95%可信區(qū)間1.82-2.88)（Diabetes Care 2009; 32: 2193–99.）。
圖1:下肢截肢后糖尿病足潰瘍和
最常見癌癥患者的相對5年生存率
蘇格蘭糖尿病登記處2018年公布的17353名糖尿病和高危足病患者的數(shù)據(jù)顯示，潰瘍愈合的患者在2年內(nèi)死亡率為23%（Diabetologia 2018; 61: 2590–97.）。這些數(shù)據(jù)顯示，DPN患者無論有無潰瘍，死亡率都很高。
本文回顧能夠?qū)崿F(xiàn)早期診斷DPN的創(chuàng)新性醫(yī)療設(shè)備(POCDs，point-of-care devices，床旁或快速檢測設(shè)備)，并評估基于針對多種風(fēng)險因素的早期管理策略的證據(jù)，以降低DPN的發(fā)病率并減緩其進(jìn)展。本文還提出一個篩查和早期多因素干預(yù)的框架，作為預(yù)防或阻止DPN及其破壞性后遺癥的最佳措施。
DPN診斷：現(xiàn)狀
DPN是足部潰瘍和截肢的最強(qiáng)初始風(fēng)險因素。神經(jīng)傳導(dǎo)研究是目前診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的金標(biāo)準(zhǔn)（Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: 167–74.）。這種可靠的測量方法還可以預(yù)測足部潰瘍和死亡率（DiabetesCare 2002; 25: 2010–15.）。然而，神經(jīng)傳導(dǎo)檢查屬于勞動密集型方法，耗時、昂貴，并且在常規(guī)臨床診治中實(shí)施不切實(shí)際。當(dāng)前在常規(guī)臨床實(shí)踐中沒有用于早期檢測DPN的簡單標(biāo)記物。而目前使用的方法很粗糙，在疾病自然史中較晚的階段才能發(fā)現(xiàn)。即使將臨床評估與評分如密歇根神經(jīng)病變篩查工具（Diabet Med 2012; 29: 937–44.）、多倫多臨床神經(jīng)病變評分（Diabet Med 2009; 26: 240–46.）和英國篩查測試（Diabetologia 1993; 36: 150–54.）標(biāo)準(zhǔn)化所獲得的益處仍然是主觀的，嚴(yán)重依賴于檢查者的解釋（Arch Neurol2012; 69: 1609–14.）。
用于幫助診斷DPN的床邊檢查方法包括：
10g單絲測試、
伊普斯威奇觸摸測試（Ipswich Touch Test，Diabetes Care 2011; 34: 1517–18.）、
振動感覺閾值測試，使用振動儀（Diabet Med 2012; 29: 1550–52.）、
音叉（Int Wound J 2014; 11: 147–51.）
自動化設(shè)備，如振動感覺分析儀VSA-3000（J Diabetes Complications 2018; 32: 770–76.）、神經(jīng)計（Diabetes Metab J 2018; 42: 519–28.）、和生物傳感器（Prim Care Diabetes 2018; 12: 111–15.）
這些方法不僅依賴于患者的主觀反應(yīng)，還主要用于識別保護(hù)性足部感覺的喪失和潰瘍風(fēng)險（Diabetes Res Clin Pract 2010; 90: 1–7.）。因此， 這些檢查往往在DPN已經(jīng)確診的情況下對其進(jìn)行診斷（PLoS One 2013; 8: e58783.）。診斷延遲妨礙了在疾病早期加強(qiáng)多因素干預(yù)的潛在獲益，而這種干預(yù)可能可預(yù)防DPN的后遺癥。不幸的是，當(dāng)用目前使用的粗略方法檢測到DPN時，通常已經(jīng)非常確定，因此不可能逆轉(zhuǎn)或甚至阻止神經(jīng)病變過程。神經(jīng)病變診斷（篩查）的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他微血管病變的檢測手段，如基于數(shù)碼相機(jī)的視網(wǎng)膜照相術(shù)檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變，以及用血尿液檢驗(yàn)檢測糖尿病性腎病的發(fā)生和進(jìn)展。而其他微血管病變在檢驗(yàn)手段上的進(jìn)展，使許多國家建立健全相關(guān)的年度篩查方案，進(jìn)而使失明人數(shù)大幅減少（IDF. The Diabetic Retinopathy Barometer Report: globalfindings. International Diabetes Federation, 2017），在英國，糖尿病視網(wǎng)膜病變不再是工作年齡成年人失明的最常見原因（BMJ Open 2014; 4: e004015.）；另外，終末期腎衰竭也有所減少（Diabetologia 2012; 55: 2301–06.）。
POCDs
用POCDs（point-of-care devices，快速檢測設(shè)備）早期診斷DPN的新進(jìn)展
POCDs已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，能夠在明顯的臨床癥狀出現(xiàn)之前早期診斷DPN。專科中心已開始探索其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，但這些設(shè)備仍主要處于實(shí)驗(yàn)階段（Endocrine 2014; 47: 690–98.；J Diabetes Complications 2015; 29: 998–1002.）。此處，簡要概述在開發(fā)方面最先進(jìn)并在臨床實(shí)踐中擁有最大應(yīng)用前景的設(shè)備(見表):
DPNCheck（Arch Med Sci 2016; 12: 390.；Diabetes Technol Ther 2006; 8: 654–62.；J Diabetes Complications 2007; 21: 353–58.）
Neuropad（PLoS One 2014;9: e86515.）
Sudoscan（PLoS One 2015; 10: e0138224.；J Diabetes Investig 2017; 8: 363–68.）。
糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷設(shè)備的臨床應(yīng)用表
DPNCheck
DPNCheck是一種手持式POCD，可以在3分鐘內(nèi)完成腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)研究。它是一種可接受的標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)傳導(dǎo)研究的替代產(chǎn)品，標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)傳導(dǎo)研究耗時、昂貴，并且通常要求患者到?？圃\所就診。DPNCheck對腓腸神經(jīng)動作電位具有很好的可靠性(觀察者間0.83和觀察者內(nèi)0.97組內(nèi)相關(guān)系數(shù))（PLoS One 2014; 9: e86515.）。在診斷DPN時，與參考標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)傳導(dǎo)研究相比，該方法具有良好的有效性，靈敏度為95%，特異性為71%（Arch Med Sci 2016; 12: 390.）。
然而，神經(jīng)傳導(dǎo)研究只是對大神經(jīng)纖維功能的評估。DPN通常涉及大神經(jīng)纖維和小神經(jīng)纖維，一些證據(jù)表明在其自然史早期就發(fā)生了小神經(jīng)纖維受累（Muscle Nerve 2007; 35: 591–98.；Diabetes 2007; 56: 2148–54.）。小神經(jīng)纖維占周圍神經(jīng)纖維的80-91%，控制痛覺、自主神經(jīng)和自主運(yùn)動功能。雖然來自下肢皮膚活檢的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度測量被認(rèn)為是診斷小纖維神經(jīng)病變的金標(biāo)（Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 678–84.；Eur J Neurol 2010; 17: 903–12.），但它是侵入性的，因此不適合常規(guī)篩查。
Neuropad
Neuropad是一項10分鐘的測試，測量足底表面的汗液產(chǎn)生。它基于鈷化合物從藍(lán)色到粉紅色的顏色變化，與電生理評估相比，這產(chǎn)生了對DPN具有適度診斷性能的分類輸出。已經(jīng)進(jìn)行了幾項臨床驗(yàn)證研究（J DiabetesComplications 2007; 21: 353–58.；Diabet Med 2011; 28: 1412–15.；DiabetesCare 2008; 31: 236–37.；Diabet Med 2009; 26: 686–92.），顯示對大纖維神經(jīng)病的敏感性較低(50%-64%)，但對小纖維神經(jīng)病的敏感性高得多(80%)（Diabet Med 2014; 31: 1673–80.）。與其他床邊檢測DPN的試驗(yàn)相比，Neuropad的敏感性高于10g單絲(95%)和生物震感閾測量器(73%)（Curr VascPharmacol 2019;）。Neuropad還顯示出觀察者內(nèi)(4.1%)和觀察者間(5.1%)變異系數(shù)的良好再現(xiàn)性（Exp ClinEndocrinol Diabetes 2005; 113: 577–81.）。使用Neuropad無需培訓(xùn)，也不需要病人作出反應(yīng)。因此，一些研究人員認(rèn)為，這種評估方法可能比其他方法更適合在社區(qū)環(huán)境中進(jìn)行篩查，也更適合無法遵循其他評估方法的認(rèn)知或溝通困難的個人。然而，沒有足夠的證據(jù)支持在無法進(jìn)行10g單絲DPN試驗(yàn)的患者中使用Neuropad（NICE. Neuropad for detecting preclinical diabetic peripheral neuropathy. National Institute for Health and Care Excellence, 2018.）。
Sudoscan
已提出將促發(fā)汗功能作為DPN中小纖維受累的替代標(biāo)記（PLoS One 2015; 10: e0138224.；J DiabetesInvestig 2017; 8: 363–68.；Diabetes Metab 2010; 36: 450–54.）。Sudoscan提供了3分鐘內(nèi)促發(fā)汗功能的定量測量。其測量是基于低壓電流(< 4伏)刺激汗腺后電極和氯離子之間的電化學(xué)反應(yīng)。對富含汗腺的手和腳的電化學(xué)皮膚電導(dǎo)的測量是由與施加電壓相關(guān)的導(dǎo)數(shù)電流產(chǎn)生的（Diabetes Technol Ther 2013; 15: 948–53.）。用于分類DPN的腳電化學(xué)皮膚電導(dǎo)具有87.5%的靈敏度和76.2%的特異性（J Diabetes Investig 2017; 8: 363–68.）。接收器操作特性曲線下的面積為0.85， 這優(yōu)于本綜述中討論的其他設(shè)備。還對2型糖尿病的再現(xiàn)性進(jìn)行了測試，顯示腳的平均組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.95(95% CI 0.89-0.98)，手的平均組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.88(0.74-0.96)（Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 29: 7–18.）。
早期干預(yù)策略
下文會基于目前的證據(jù)提出早期多因素干預(yù)的框架，作為預(yù)防或阻止DPN及其破壞性后遺癥的最佳方法
DPN發(fā)病率和進(jìn)展的可變危險因素
只有當(dāng)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明早期治療或干預(yù)比后期干預(yù)產(chǎn)生更好的結(jié)局時，才能提倡早期檢測DPN。DPN是幾種病因相關(guān)的病理生理過程復(fù)雜相互作用的結(jié)果，其中許多尚未完全了解。雖然高血糖和糖尿病持續(xù)時間在DPN中有重要作用，但也發(fā)現(xiàn)了其他風(fēng)險因素（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017; 24: 103–11.）。歐洲糖尿病前瞻性并發(fā)癥研究（N Engl J Med 2005; 352: 341–50.）對1型糖尿病的研究表明，DPN的發(fā)病率與其他潛在的可改變的心血管風(fēng)險因素相關(guān)，包括甘油三酯水平升高、高血壓、肥胖和吸煙(圖2)。最近，來自ADDITION研究（Diabetes Care 2018; 41: 1068–75.）的數(shù)據(jù)也表明了類似的心血管危險因素在2型糖尿病DPN發(fā)病機(jī)制中的作用。
圖2:關(guān)鍵危險因素和糖尿病DPN發(fā)病率
之間關(guān)聯(lián)的優(yōu)勢比(95%CI)
高血糖
慢性高血糖在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用（N Engl J Med 1995; 333: 89–94.；JAMA 2006; 295: 1707–08.）。通過多種代謝途徑的障礙，高血糖導(dǎo)致神經(jīng)多元醇、己糖胺和蛋白激酶C途徑的異常（Nat Rev Neurol 2011; 7: 573–83.）。這些異常觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的釋放、晚期糖基化終產(chǎn)物的積累和活性氧的產(chǎn)生。同時，血管神經(jīng)的微血管病變導(dǎo)致神經(jīng)缺血。這些變化因內(nèi)皮一氧化氮合酶介導(dǎo)的血管舒張機(jī)制受損而進(jìn)一步加劇(亞硝化應(yīng)激)。這些糖毒性代謝和缺血性變化通過產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激和神經(jīng)元及支持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡而導(dǎo)致DPN。
在糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)中（Ann Neurol 1995; 38: 869–80.），與常規(guī)治療相比，1型糖尿病的強(qiáng)化胰島素治療將DPN病的相對風(fēng)險降低了78%。在糖尿病并發(fā)癥流行病學(xué)研究中（Diabetes Care 2014; 37: 31–38.），該研究是對DCCT參與者的觀察性隨訪，盡管DPN在兩個治療組均有顯著進(jìn)展，但在最初試驗(yàn)結(jié)束14年后，DPN患病率和發(fā)病率在先前強(qiáng)化治療組仍明顯較低。然而，根據(jù)Cochrane的一篇綜述，1型糖尿病強(qiáng)化血糖控制益處的證據(jù)主要來自于對該疾病早期年輕患者的研究，并且一旦確定并發(fā)癥，嚴(yán)格血糖控制的效果似乎變得更弱（Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD007543.）。值得注意的是，在2型糖尿病中，僅改善血糖控制對DPN的發(fā)病率沒有相同程度的影響(相對風(fēng)險降低5-9%)。即使試驗(yàn)表明更嚴(yán)格的血糖控制可能對預(yù)防2型糖尿病的DPN進(jìn)展有有益的作用，例如在ACCORD研究中（Lancet 2010; 376: 419–30.），當(dāng)報告稱基線時自我報告的DPN病史與強(qiáng)化血糖治療的死亡率風(fēng)險增加相關(guān)時，出現(xiàn)混淆（Diabetes Care 2010; 33: 721–27.）。然而，在這項研究中，密歇根神經(jīng)病變篩查工具沒有記錄DPN或截肢史與兩個治療組之間的死亡率差異效應(yīng)相關(guān)。這種差異表明，檢測DPN的不同方法可能會識別不同的人群，值得進(jìn)一步研究。在DIAD研究中，DPN的各種指標(biāo)在預(yù)測結(jié)果方面的相似不一致性也很明顯（JAMA 2009; 301: 1547–55.）。在對2型糖尿?。∟ Engl J Med 2009; 360: 129–39.；Diabetologia 2013; 56: 101–08.；Diabetes Care 2011; 34: 2244–49）或糖尿病前期（Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866–75）參與者的其他幾項長期研究中，多因素心血管風(fēng)險干預(yù)并未減緩DPN進(jìn)展或降低其發(fā)病率。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，DPN不是這些試驗(yàn)的主要結(jié)果，將其納入試驗(yàn)似乎是事后的想法，因?yàn)槭褂昧瞬灰恢潞筒幻舾械拇胧﹣頇z測和監(jiān)測DPN。
相比之下，當(dāng)使用合適的DPN臨床終點(diǎn)時，結(jié)果似乎更有希望。Kumamoto試驗(yàn)是首個顯示強(qiáng)化管理對2型糖尿病DPN發(fā)生率有益處的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Diabetes ResClin Pract 1995;28: 103–17.）。該研究顯示，與常規(guī)胰島素治療組(每天1-2次注射中效胰島素)相比，強(qiáng)化胰島素治療組(一天多次注射3次或更多次，在進(jìn)餐時間注射速效胰島素，在就寢時間注射中效胰島素)的神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)(盡管是正中神經(jīng))有顯著改善，表明了選擇最合適的DPN替代標(biāo)記物的重要性。近50年前，一項同樣使用神經(jīng)傳導(dǎo)測試的小型研究表明，如果治療得當(dāng)，新診斷的2型糖尿病患者的DPN是可逆的（Lancet 1971; 297: 428–31.）。此外，在2型糖尿病中，用于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的治療選擇可能與葡萄糖目標(biāo)本身一樣重要。在BARI 2D試驗(yàn)中（Diabetes Care 2013; 36: 3208–15），當(dāng)使用胰島素增敏藥物(二甲雙胍、噻唑烷二酮類)與提供胰島素(磺脲脲類、胰島素)策略相比，DPN的累積發(fā)病率顯著降低。
血脂異常
橫斷面和縱向觀察研究在不同程度上顯示了血脂異常和糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的聯(lián)系（J Peripher Nerv Syst 2009; 14: 257–60）。然而，最有力的證據(jù)是甘油三酯濃度增加和糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的聯(lián)系（Diabetes Care. 2011; 34: 635–40）。在2型糖尿病中，報告了甘油三酯濃度和下肢截肢風(fēng)險之間的分級聯(lián)系。另一項研究顯示，高甘油三酯血癥是腓腸(有髓)神經(jīng)纖維密度喪失的獨(dú)立危險因素，支持高脂血癥有助于糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)展的概念（Diabetes 2009; 58: 1634–40.）。除了高甘油三酯血癥外，低濃度的高密度脂蛋白膽固醇已被報道為糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險因素（Diabetes Care 2016; 39: 801–07）。然而，關(guān)于他汀類藥物對DPN發(fā)展影響的臨床研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有定論。這種差異部分是因?yàn)榘ㄌ悄虿』颊咴趦?nèi)的幾項大型他汀類藥物研究沒有報告微血管疾病發(fā)展的數(shù)據(jù)（Diabetes Care 2006; 29: 1478–85.；Lancet 2003; 361: 2005–16.；Lancet 2004; 364: 685–96.），更不用說DPN了。Freemantle糖尿病研究（Diabetologia 2008; 51: 562–66）的數(shù)據(jù)是一項具有橫斷面和縱向分析的觀察性研究，表明使用他汀類藥物或貝特類藥物治療可能與降低2型糖尿病的DPN風(fēng)險有關(guān)。隨后的兩項相對較小的隨機(jī)臨床研究表明，經(jīng)過6-12周的他汀類藥物治療后，DPN的神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)有所改善（Minerva Endocrinol 2012; 37: 195–200.；Diabetes MetabSyndr Obes 2014; 7: 401–07.）。在對2型糖尿病患者非諾貝特的現(xiàn)場研究（Curr Pharm Des 2009; 15: 537–52）中，貝特類藥物治療被證明有利于預(yù)防微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和腎病)和非創(chuàng)傷性下肢截肢，但尚未報告DPN結(jié)果。在丹麥的一項患者登記研究中（Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 894–900.），在診斷為偶發(fā)糖尿病之前使用他汀類藥物被證明對DPN的發(fā)展有保護(hù)作用。最后，在最近一項來自臺灣的大型研究中，超過18000名使用他汀類藥物的2型糖尿病患者和相似數(shù)量的年齡匹配和性別匹配的未使用他汀類藥物的對照組（JAMA Ophthalmol 2019; 137: 363–71），使用他汀類藥物的患者顯示出顯著降低新發(fā)糖尿病性神經(jīng)病變和足部潰瘍的風(fēng)險。
總之，降脂治療是否能降低DPN風(fēng)險——這些數(shù)據(jù)增加了這種可能性——需要在未來的研究中解決，最好是在隨機(jī)對照試驗(yàn)中解決。
高血壓
在2型糖尿病（Eur Neurol 2007; 57: 91–95.；Diabetes Care 2000; 23 (suppl 2): B54–64.）和1型糖尿病（Diabetes 1997; 46: 665–70.）的幾項觀察性研究中，高血壓和DPN病之間存在關(guān)聯(lián)。來自相對較小的隨機(jī)對照試驗(yàn)的一些初步證據(jù)表明，在DPN，基于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Lancet 1998; 352: 1978–81.）和鈣通道阻滯劑（Hypertension 2011; 58: 776–83）降壓治療后的臨床和神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)，情況有所改善。然而，最近的縱向研究沒有顯示高血壓和偶發(fā)神經(jīng)病變之間的聯(lián)系（Diabetes Care 2016; 39: 801–07），對這一發(fā)現(xiàn)的一個可能的解釋可能是糖尿病護(hù)理指南的加強(qiáng)和更廣泛的常規(guī)抗高血壓治療的使用。
生活方式
幾項研究表明，即使在血糖正常的情況下，肥胖也與DPN有關(guān)（Diabet Med 2004; 21: 252–55.；Diabetes Care 2006; 29: 2701–07.；Diabetes Care 2011; 34: 1642–47.）。不出所料，糖尿病前期肥胖患者(29%)和糖尿病患者(35%)的DPN患病率較正常血糖水平肥胖患者(11%)有所上升（JAMA Neurol 2016; 73: 1468–76.）。這些發(fā)現(xiàn)在對來自美國（Diabetes Care 2016; 39: 801–07）、中國（Diabetol Metab Syndr 2015; 7: 14）、荷蘭（J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 1336–42）、德國（Diabetes Care 2008; 31: 464–69.）、和丹麥（Diabetes Care 2018; 41: 1068–75）的人群進(jìn)行的研究中得到了復(fù)制。隨后的研究似乎表明，采取健康的生活方式，結(jié)合平衡的飲食和有規(guī)律的有氧和抗體重體育活動，可能會逆轉(zhuǎn)這一過程。特別是如果這些活動是在糖尿病前期進(jìn)行的（Diabetes Care 2006; 29: 1294–99.；J Diabetes Complications 2012; 26: 424–29；J Diabetes Complications 2006; 20: 216–23.）。每周一次2.5小時的非隨機(jī)研究，旨在使55名代謝綜合征患者(包括19名2型糖尿病患者)的體重指數(shù)正?；驕p少7%基線體重的監(jiān)督踏車運(yùn)動和飲食干預(yù)計劃顯示DPN標(biāo)記物(上皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度和再生能力)有顯著改善（Ann Neurol 2015; 77: 146–53）。然而，一旦DPN成立，恢復(fù)正常體重并未導(dǎo)致顯著改善（Ann Neurol 2015; 77: 146–53）。已經(jīng)檢查了各種飲食干預(yù)措施，包括糖尿病預(yù)防計劃研究中的低脂肪、低熱量飲食（Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866–75.）和地中海飲食（J DiabetesComplications 2017; 31: 1437–43.），但是對于具體的方案沒有一致意見。然而，總的來說，現(xiàn)有的證據(jù)表明，如果疾病得到早期識別，并使用合適的替代標(biāo)記物，DPN可以通過生活方式干預(yù)得到逆轉(zhuǎn)。
多種降低風(fēng)險因素的干預(yù)措施
根據(jù)所討論的研究，一些證據(jù)表明，針對生活方式和個人風(fēng)險因素可以降低DPN病的風(fēng)險。然而，令人失望的是，幾項針對多種風(fēng)險因素的大型干預(yù)研究，如UKPDS（BMJ 1998; 317: 703.），STENO-2（Lancet 1999; 353: 617–22.）和ADDITION（Diabetes Care 2014:37: 2015–23），沒有顯示DPN的減少，盡管在腎臟和視網(wǎng)膜并發(fā)癥方面有明顯的益處。對這些發(fā)現(xiàn)最好的解釋是，用于診斷或量化DPN的方法缺乏必要的敏感性或可靠性來診斷或量化病情，更不用說檢查研究組之間的差異了。這些研究中DPN效應(yīng)大小估計的異質(zhì)性支持了這一觀點(diǎn)。此外，在ADDITION研究（Diabetes Care 2014:37: 2015–23）中，在整個試驗(yàn)過程中，標(biāo)準(zhǔn)治療組和強(qiáng)化治療組之間的心血管疾病風(fēng)險只有微小差異。然而，STENO-2研究（Lancet 1999; 353: 617–22.）確實(shí)表明，與常規(guī)治療相比，4年的強(qiáng)化多因素治療減緩了自主神經(jīng)病變的進(jìn)展(優(yōu)勢比為0.32，95%置信區(qū)間0.12-0.78)，這種效果在研究的21年隨訪分析中仍然明顯，自主神經(jīng)病變的進(jìn)展減少了41%(風(fēng)險比為0.59，95%置信區(qū)間0.40-0.89)（Diabetologia 2016; 59: 2298–307.）。這些數(shù)據(jù)表明早期多因素干預(yù)的長期益處，即遺留效應(yīng)。需要進(jìn)一步的研究來重新檢查多因素干預(yù)對DPN的影響，使用更可靠、可重復(fù)和敏感的DPN測量方法。臨床實(shí)踐中風(fēng)險因素的改善可以反映在標(biāo)準(zhǔn)治療組的試驗(yàn)中，如ADDITION研究（Diabetes Care 2014: 37: 2015–23.）所示，這可能會阻礙降低多種風(fēng)險因素干預(yù)措施的進(jìn)一步療效研究。然而，在臨床試驗(yàn)的背景之外，一般糖尿病護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)仍然很低，并且在大多數(shù)國家的大多數(shù)患者中沒有達(dá)到這些目標(biāo)（NHS England. National Diabetes Audit. 2018.；JAMA 2004; 291: 335–42.）。在這種背景下，將標(biāo)準(zhǔn)多因素治療與更強(qiáng)化的、目標(biāo)驅(qū)動的方法進(jìn)行比較的前瞻性研究可能是值得的，該方法具有檢測DPN差異的敏感措施。
總結(jié)
總之，POCDs的敏感性是可以接受的，并且評估小纖維和大纖維功能的設(shè)備的組合應(yīng)該用于檢測DPN。然而，在大多數(shù)樣本量相對較小的研究中，存在高度的異質(zhì)性和參與者選擇偏差。其他設(shè)備，如NeuroQuick，盡管顯示出一些早期的潛力，但沒有顯示出支持廣泛采用的臨床實(shí)用性的進(jìn)一步證據(jù)。需要進(jìn)一步的研究來評估每一個基于 Wilson和Jungner標(biāo)準(zhǔn)的POCD在人群水平篩查未確診DPN的表現(xiàn)（J Med Screen 1998; 5: 169.）。還需要具有硬性臨床終點(diǎn)(如足部潰瘍和下肢截肢)的前瞻性研究，以確保使用這些設(shè)備的篩查能夠改善對患者重要的結(jié)果。用這些設(shè)備實(shí)施篩查的成本效益也需要仔細(xì)評估。POCDs提供了快速、非侵入性的測試，可在繁忙的糖尿病診所中用作DPN的客觀篩查測試，確保遵守當(dāng)前對所有糖尿病患者進(jìn)行年度評估的建議（NICE. NICE guideline [NG19].），該建議仍未很好的實(shí)現(xiàn)（Diabet Med 2018; 35: 887–94.）。
盡管DPN的風(fēng)險因素得到了很好的認(rèn)識，但迄今為止，只有針對這些風(fēng)險因素的小規(guī)模干預(yù)研究以及DPN的適當(dāng)措施得到了實(shí)施。這些研究表明，此類干預(yù)措施可以延緩DPN病的發(fā)作并減緩其進(jìn)展。然而，一旦DPN達(dá)到了可以被常規(guī)床邊工具檢測到的階段，即可能太晚期，任何干預(yù)都不可能逆轉(zhuǎn)或停止這一過程。不幸的是，已進(jìn)行了幾項臨床試驗(yàn)（Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 327–33.），在疾病改善治療的發(fā)展方面幾乎沒有進(jìn)展（Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 41；Nat Rev Neurol 2011; 7: 573–83.），但在疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀管理方面取得了一些進(jìn)展（Lancet Neurol 2015; 14: 162–73.）。目前的大多數(shù)證據(jù)表明，多因素風(fēng)險降低策略--包括關(guān)于生活方式、健康飲食、戒煙和肥胖管理的結(jié)構(gòu)化鍛煉和教育，是預(yù)防DPN病發(fā)展和進(jìn)展的最佳方式，特別是在糖尿病早期(和糖尿病前期)（Diabetes MetabRes Rev 2019; 35: e3099.）。
結(jié)論和未來方向
鑒于90%的糖尿病足門診患者和幾乎所有的糖尿病截肢患者都患有糖尿病足神經(jīng)病變，DPN的預(yù)防最終將對減少糖尿病患者的截肢率產(chǎn)生最大的影響（DiabetesUK. Twenty devastating amputations every day.）。顯然，在已患DPN病的個體中，需要進(jìn)行仔細(xì)的足部潰瘍風(fēng)險評估(包括外周血管狀況和足部畸形)（N Engl J Med 2017; 376: 2367–75.）、適當(dāng)?shù)墓芾?如教育、鞋類和足部醫(yī)療)和風(fēng)險因素干預(yù)。目前，英國糖尿病協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會倡導(dǎo)的針對大多數(shù)國家所有糖尿病患者的年度足部篩查(更不用說多因素風(fēng)險因素干預(yù))的強(qiáng)大系統(tǒng)尚未得到系統(tǒng)實(shí)施。在英國，大多數(shù)足部檢查是由實(shí)習(xí)護(hù)士進(jìn)行的，她們沒有接受過這方面的專業(yè)培訓(xùn)。這一發(fā)現(xiàn)得到了英國國家糖尿病審查(2017–2018)（NHS. National Diabetes Audit. Report 1 care processes and treatment targets 2017–18, full report. 2019.）、和美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的證實(shí)（JAMA 2004; 291: 335–42.）。在英國，任何推薦的血管風(fēng)險管理目標(biāo)(HbA1c、血壓或膽固醇)的實(shí)現(xiàn)率都低得驚人，為29.9-76.6%。此外，所有三個血管風(fēng)險因素目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)率僅為40.1%。更令人擔(dān)憂的是，不到30%的50歲或50歲以下的成年人實(shí)現(xiàn)了這些目標(biāo)（NHS England. National Diabetes Audit. 2018）。在英國，60671至75838名糖尿病患者被認(rèn)為在任何給定時間都患有足部潰瘍（Diabetic foot care in England: an economic study. Diabetes UK, 2017）。足部潰瘍和截肢的日益流行證明，該系統(tǒng)不夠健全。由于大多數(shù)篩查是在初級保健中進(jìn)行的，并且是由未經(jīng)培訓(xùn)的工作人員進(jìn)行的，因此足部監(jiān)測篩查沒有發(fā)現(xiàn)三分之一的人隨后出現(xiàn)糖尿病足潰瘍（NHS Digital. National Diabetes Foot Care Audit Third Annual Report. England and Wales, 14 July 2014 to 31 March 2017. 2018.）。這一發(fā)現(xiàn)表明，目前的護(hù)理流程--包括對臨床團(tuán)隊的不同成員進(jìn)行多次訪問——是不充分的。參與現(xiàn)有護(hù)理路徑的保健提供者沒有經(jīng)過評估風(fēng)險水平的專業(yè)培訓(xùn)，也沒有提供建議或教育來確?；颊呓邮苓m當(dāng)?shù)母深A(yù)或治療（Diabet Med 2018; 35: 53–62.）。此外，這些數(shù)據(jù)證實(shí)，用于篩查DPN的方法對準(zhǔn)確測量足部潰瘍風(fēng)險不敏感或缺乏可靠性。
為了改善DPN的臨床結(jié)果，正如對視網(wǎng)膜病和腎病所做的那樣，迫切需要在明顯的臨床癥狀出現(xiàn)之前早期診斷DPN準(zhǔn)確評估疾病進(jìn)展以有效降低發(fā)病率；并可靠地告知患者他們足部潰瘍的潛在風(fēng)險。一站式服務(wù)將有助于在一次就診中篩查各種糖尿病并發(fā)癥(圖3)。在這種情況下，足部篩查可以由專業(yè)足病醫(yī)生進(jìn)行，以評估足部潰瘍的風(fēng)險水平，并適當(dāng)?shù)毓芾砘颊?，以防止足部潰瘍和截肢。此外，DPN篩查可在體檢正常(如10 g單絲（Diabetes Metab Res Rev 2019; 35: e3099.）、hz音叉、Ipswich觸摸測試、顫音)的患者中進(jìn)行，以識別早期亞臨床疾病。一種潛在有用的方法是角膜共聚焦顯微鏡。該技術(shù)是一種非侵入性眼科應(yīng)用，可測量小角膜神經(jīng)纖維的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)(如分支密度和長度)（PloS One 2017; 12: e0180175.；Can J Diabetes 2015; 39: 390–97.）。目前，角膜共聚焦顯微鏡不是POCD，主要用于?？浦行摹１M管如此，由于其易于用于患者隨訪，它將適合廣泛應(yīng)用。已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床驗(yàn)證研究（Diabetes Metab J 2018; 42: 255–69.），包括一項為期4年的1型糖尿病前瞻性研究，該研究顯示角膜共聚焦顯微鏡對早期糖尿病周圍神經(jīng)病變具有中度至高度的敏感性(82%)和特異性(69%)（Diabetes Care 2015; 38: 671–75.）。它對角膜神經(jīng)纖維長度測量具有良好的可重復(fù)性，觀察者組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.66- 0.97，觀察者組間相關(guān)系數(shù)為0.54-0.95（Cornea 2013; 32: e83–89；PLoS One 2017; 12: e0183040）。自動算法提高了再現(xiàn)性(類內(nèi)相關(guān)系數(shù)1.0)（Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55: 2071–78.）。現(xiàn)在需要大型、多中心、前瞻性研究來證實(shí)角膜神經(jīng)的改變明確地反映了周圍神經(jīng)復(fù)雜的病理過程（Can J Diabetes 2016; 40 (5 suppl): S20.）。
圖3:對糖尿病并發(fā)癥一站式篩查診所的評估建議
包括在DPN使用定點(diǎn)護(hù)理設(shè)備
英國一家醫(yī)院和社區(qū)的視網(wǎng)膜篩查診所最近試行了并發(fā)癥篩查一站式服務(wù)（Diabet Med 2018; 35: 887–94.）。一名經(jīng)過培訓(xùn)的足病醫(yī)生對足部潰瘍風(fēng)險進(jìn)行了詳細(xì)評估，并使用大小神經(jīng)纖維聯(lián)合評估(DPNCheck和Sudoscan)來診斷亞臨床DPN。這項試點(diǎn)研究還檢查了一站式診所聯(lián)合篩查所有糖尿病微血管并發(fā)癥的可行性和可接受性。眼睛、腎臟、DPN和足部潰瘍風(fēng)險篩查的結(jié)合具有較高的接受率，減少了門診次數(shù)，導(dǎo)致了DPN的早期診斷(DPN診斷的敏感性為93.2%)，并發(fā)現(xiàn)了新的疼痛性DPN。該模型對于DPN的早期診斷和足部并發(fā)癥的處理是有效的。國內(nèi)MMC等也采取類似的措施，通過標(biāo)準(zhǔn)化模式試圖建立起更大規(guī)模慢病管理體系，對于糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查和治療有非常大的意義，對于DPN也應(yīng)有獲益。
未來的研究應(yīng)檢驗(yàn)針對早期或亞臨床DPN患者用認(rèn)同的POCDs強(qiáng)化心臟代謝危險因素管理，是否能預(yù)防臨床DPN或阻止疾病進(jìn)展。
全文約12000字
裴曉艷/陳康
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