靶向治療“革”了化療的“命”，但自己也被耐藥的問(wèn)題困擾，于是有人就要問(wèn)了，為啥一定要化療、靶向二選一，全都要豈不美哉？
不僅是患者，研究人員們對(duì)目前單藥靶向治療的療效也不甚滿意，所以才會(huì)有各種各樣的聯(lián)合治療方案——靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合抗血管生成治療，并且，這兩者均成為EGFR突變患者的一線治療選擇。
表1：2020 CSCO指南將靶向聯(lián)合化療作為II級(jí)推薦
此前，我們說(shuō)了不少靶向聯(lián)合抗血管生成治療的事情（加一種藥，可延長(zhǎng)肺癌患者總生存期），但其實(shí)，靶向聯(lián)合化療的效果并不亞于聯(lián)合抗血管生成藥物。今天我們就來(lái)說(shuō)說(shuō)這個(gè)一直被廣泛使用、討論的靶向聯(lián)合化療方案。
化療的治療方式，源于一種非常樸素的癌癥觀念，認(rèn)為腫瘤和細(xì)菌、病毒一樣，是來(lái)自外界的壞東西。因此，使用化療藥物毒殺這些壞東西，人體也就痊愈了。但科學(xué)家們后來(lái)發(fā)現(xiàn)，情況并沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。癌癥并非來(lái)自外界，而是來(lái)自我們自身的基因突變，癌細(xì)胞是我們身體的一部分。
隨著認(rèn)知水平不斷提升，目前，癌癥已經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)多基因累計(jì)突變的多步驟過(guò)程，基因突變是腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展的根本源動(dòng)力。肺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)開啟了肺癌個(gè)體化治療的大門，肺癌從此多了一個(gè)分類方式——分子分型。
2000年初的時(shí)候，含鉑雙藥方案治療非小細(xì)胞肺癌患者，中位生存期僅7.9個(gè)月。2009年~2013年，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，EGFR-TKI一線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，無(wú)論是有效率還是無(wú)進(jìn)展生存期，均是化療的兩倍多，癥狀控制情況也顯著優(yōu)于化療。
自此，靶向治療成功把化療從一線方案逼“退位”，但這并不意味著肺癌患者不再需要化療了。
靶向治療遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到替代化療的地步，這是由雙方的治療機(jī)制差異決定的。靶向治療之所以會(huì)耐藥，是因?yàn)槟[瘤存在一個(gè)基本特性：腫瘤異質(zhì)性。所謂“異質(zhì)性“，就是“一龍生九子，九子各不同”。腫瘤不斷增殖、生長(zhǎng)的過(guò)程，其實(shí)就是不斷“生孩子”的過(guò)程，這些“兄弟姐妹”們就像龍的九子一樣，各自都不一樣。
一個(gè)腫瘤病灶里的腫瘤細(xì)胞，可以是多到數(shù)以億計(jì)的，已經(jīng)不能用“兄弟姐妹”來(lái)形容了，更像是不同國(guó)家、不同家族組成的大社會(huì)。在某種意義上，癌癥不是“一種疾病”，而是一大“群”疾病的組合。
腫瘤異質(zhì)性為腫瘤的“進(jìn)化”提供了基礎(chǔ)。靶向藥的作用是抑制對(duì)其敏感的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但腫瘤中常常同時(shí)存在著對(duì)靶向藥不敏感的腫瘤細(xì)胞。隨著治療的進(jìn)行，敏感的腫瘤細(xì)胞不再生長(zhǎng)或是直接死亡，而不敏感的腫瘤細(xì)胞得以繼續(xù)增殖、生長(zhǎng)，不久之后，整個(gè)腫瘤就只剩下不敏感的腫瘤細(xì)胞了。
另一方面，也許腫瘤內(nèi)原本沒(méi)有對(duì)靶向藥不敏感的腫瘤細(xì)胞，但不巧在靶向治療的過(guò)程中，恰好“生”出了那個(gè)對(duì)靶向藥不敏感的后代，這個(gè)后代逃脫了靶向藥的殺傷，繼續(xù)增殖、生長(zhǎng)，也會(huì)導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生。
化療相比靶向治療，卻不存在這樣的問(wèn)題?；熥畋辉嵅〉囊稽c(diǎn)，也就是“玉石俱焚”、“敵我不分”，但這成為化療的優(yōu)點(diǎn)?；熕幬锘臼轻槍?duì)細(xì)胞不同的分裂增殖過(guò)程發(fā)揮作用的。只要是增長(zhǎng)迅速的腫瘤細(xì)胞，化療都具有殺傷性，不會(huì)出現(xiàn)靶向治療只抑制某一類細(xì)胞的情況。
化療和靶向，一個(gè)“涉獵廣”，一個(gè)“專精”，某種程度上很合拍。正因如此，研究人員很早就開始對(duì)靶向聯(lián)合化療進(jìn)行研究。
NEJ005研究比較了吉非替尼+卡鉑+培美曲塞同時(shí)和交替用于EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效，結(jié)果顯示，PFS無(wú)差異，而同步使用組的中位生存期較長(zhǎng)，兩組的中位MST分別為41.9個(gè)月和30.7個(gè)月（HR=0.58，P = 0.036）。因此，III期NEJ009研究采用了同步使用EGFR TKI+化療對(duì)比單用EGFR TKI用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。
NEJ009研究是首例對(duì)比EGFR靶向藥聯(lián)合含鉑類雙藥（培美曲塞+卡鉑）與單藥EGFR靶向藥一線治療EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，2018年ASCO大會(huì)上公布了NEJ009研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到20.9個(gè)月，而單藥組僅11.2個(gè)月。并且，聯(lián)合組的中位總生存期也顯著延長(zhǎng)。
此外，2016年9月，《J Clin Oncol》雜志發(fā)表了一項(xiàng)探索化療和EGFR靶向藥聯(lián)合的隨機(jī)、II期臨床研究，共納入195例東亞EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。與吉非替尼單藥組相比，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)近5個(gè)月（15.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月）。
盡管目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但靶向聯(lián)合化療目前仍需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，特別副作用和安全性方面。目前，聯(lián)合方案試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較充足的僅EGFR突變，其它突變的患者暫不建議，CSCO指南也并未推薦其它突變患者接受聯(lián)合治療。
圖1：其它突變患者暫不推薦靶向聯(lián)合化療
聯(lián)合治療并非適合所有人，CSCO指南僅推薦體力評(píng)分PS 0~1之間的患者接受聯(lián)合治療。也是考慮到了不同患者對(duì)化療的耐受性不同，以及聯(lián)合方案潛在的不良反應(yīng)。
畢竟，盡管聯(lián)合方案可能對(duì)于生存期延長(zhǎng)是有好處的，但生命并不在于長(zhǎng)度，也重在質(zhì)量。接受靶向治療的患者一大好處就是擺脫了化療等毒副作用明顯的治療方式的折磨，如今又把化療加回來(lái)，未免得不償失。
其中的得與失如何平衡，還是要看每個(gè)患者自己的選擇。
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