很多男士對(duì)自己睡覺(jué)時(shí)的鼾聲如雷并不在意，甚至還自詡是“睡得香”。
后面他們?cè)谒瘔?mèng)中被喘憋感頻頻驚醒，并伴隨著心悸和滿(mǎn)頭大汗，醒來(lái)后也滿(mǎn)身疲憊，白天仍然嗜睡。
是哪個(gè)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題？
其實(shí)打鼾往往是阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的一個(gè)重要特征。OSA是一種常見(jiàn)病，也是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題?！冻扇俗枞运吆粑鼤和６鄬W(xué)科診療指南》介紹，OSA患病率為2%-4%。OSA會(huì)產(chǎn)生廣泛且嚴(yán)重的健康損害，可能誘發(fā)心血管疾病而引起患者死亡。
持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是中、重度OSA的一線療法，但佩戴面罩的不適感使患者難以長(zhǎng)期依從?？谇怀C正器可作為某些情況下CPAP的替代療法，但僅適用于輕、中度患者。另有部分患者選擇手術(shù)切除氣道的解剖異常部分（如肥大的扁桃體、腺樣體）。但手術(shù)并非一勞永逸，術(shù)后患者體型變化后（如肥胖），OSA癥狀很可能復(fù)發(fā)。
常規(guī)療法的局限性導(dǎo)致大量人群未接受治療或治療效果不佳。目前人們尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)OSA的有效藥物治療方案。
美國(guó)制藥公司Apnimed給OSA患者帶來(lái)了藥物治療的希望。他們推出的藥物既能改善OSA患者的夜間氣道阻塞，又能緩解患者的日間疲勞。
來(lái)自哈佛的研究
Apnimed創(chuàng)立的始末緣由，還要從哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院說(shuō)起。
2015年，呼吸科醫(yī)生Luigi Taranto Montemurro博士進(jìn)入哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，進(jìn)行有關(guān)于睡眠醫(yī)學(xué)與晝夜節(jié)律紊亂的博士后研究。在此之前，他在睡眠醫(yī)學(xué)方面有著資深的臨床背景。因此，他得以在哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院睡眠呼吸障礙實(shí)驗(yàn)室主任Andrew Wellman博士手下工作，負(fù)責(zé)OSA藥物的研發(fā)。
Luigi Taranto Montemurro 圖源：Apnimed官網(wǎng)
Andrew Wellman 圖源：哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)
Larry Miller博士瞄準(zhǔn)了這個(gè)機(jī)會(huì)，2017年他與Luigi Taranto Montemurro和Andrew Wellman一拍即合，共同創(chuàng)立了Apnimed公司。Larry Miller博士擔(dān)任Apnimed的CEO和董事會(huì)主席。
其實(shí)這并不是Miller博士第一次涉足醫(yī)療行業(yè)。在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位之后，Miller博士在麻省總醫(yī)院完成了內(nèi)科和呼吸系統(tǒng)疾病的臨床培訓(xùn)。在Apnimed之前，他還創(chuàng)立了九家醫(yī)療保健相關(guān)公司，其中兩家完成IPO，七家被收購(gòu)。
Larry Miller 圖源：Apnimed官網(wǎng)
Miller博士深知，除了找對(duì)方向，藥物的成功研發(fā)離不開(kāi)資金的支持。從成立的次年開(kāi)始，Apnimed便開(kāi)始積極融資，公司至今已獲得總額2.078億美元的融資金額。這些資金支持著Apnimed各個(gè)管線的研發(fā)過(guò)程穩(wěn)步向前。
Apnimed融資歷史 數(shù)據(jù)來(lái)源：Crunchbase
睡前口服一次，或?qū)⑻娲鶦PAP
OSA患者睡眠期間，維持上呼吸道開(kāi)放的肌肉部分或完全塌陷，這就會(huì)導(dǎo)致氣道變窄或完全關(guān)閉、呼吸暫停與低氧血癥。究其根本原因，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)的與睡眠相關(guān)的肌肉松弛。Apnimed就是基于這個(gè)生物學(xué)因素尋求OSA的藥物治療方案。
OSA患者氣道阻塞示意 圖源：Apnimed官網(wǎng)
2019年，Luigi Taranto Montemurro、Andrew Wellman的研究初見(jiàn)成效。他們將研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》上。文章指出托莫西汀(atomoxetine) 與奧昔布寧(oxybutynin )聯(lián)用可治療OSA，甚至可以替代CPAP。這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究結(jié)果為Apnimed的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
研究表明，在非快眼動(dòng)睡眠期，與睡眠相關(guān)的內(nèi)源性去甲腎上腺素能驅(qū)動(dòng)的戒斷是頦舌肌肌張力減退的主要原因。在快眼動(dòng)睡眠期，活性毒蕈堿的抑制機(jī)制使得咽部肌張力減退。
Apnimed的主推藥物是AD109，它通過(guò)雙重機(jī)制控制睡眠期間上呼吸道的肌肉組織。AD109將選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（托莫西汀）與選擇性抗毒蕈堿藥（奧昔布寧）結(jié)合，通過(guò)兩條神經(jīng)化學(xué)通路重新激活上呼吸道的肌肉，維持氣道擴(kuò)張肌的張力。
OSA患者只需每天睡前服用一次，睡眠期間的呼吸和氧合作用就能被改善，他們或?qū)[脫讓人不適的CPAP。
AD109：改善夜間通氣與日間嗜睡兼?zhèn)?，已進(jìn)入FDA快速通道
除了夜間通氣受阻，頻繁的大腦皮層覺(jué)醒也會(huì)使得OSA患者睡眠片段化，他們無(wú)法進(jìn)入較深層次的睡眠。在這些因素的共同作用下，OSA患者較易出現(xiàn)白天過(guò)度嗜睡或精力不集中的表現(xiàn)。
一些被獲批的藥物可解決OSA的部分癥狀，例如白天過(guò)度嗜睡。但沒(méi)有一種藥物能同時(shí)解決OSA患者夜間通氣和日間嗜睡的問(wèn)題。
AD109的出現(xiàn)打破了這個(gè)局面。Apnimed的主推藥物AD109不僅能改善OSA患者的夜間通氣，還有改善日間癥狀的潛力。
為了驗(yàn)證AD109的安全性和有效性，Apnimed開(kāi)展了一個(gè)為期一個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、單劑量的臨床試驗(yàn)（MARIPOSA 2b）。公司在美國(guó)25個(gè)地點(diǎn)招募了294名OSA的患者。這些患者大多數(shù)不愿意或不能耐受CPAP。
在MARIPOSA試驗(yàn)中，AD109 組與安慰劑組相比，患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）顯著降低。41%完成研究的參與者在接受AD109治療后AHI低于10；44%的患者AHI減少了50%以上；15%的患者AHI減少了80%甚至更多。
夜間癥狀得到顯著改善，日間癥狀如何？
Epworth 嗜睡量表 (ESS) 可評(píng)估患者白天過(guò)度嗜睡狀態(tài)，評(píng)分越高患者情況越危險(xiǎn)。一個(gè)月內(nèi)，AD109組的ESS量表評(píng)分中位數(shù)從12分下降到7分，而安慰劑組僅下降2分。
試驗(yàn)的結(jié)果還表明，AD109的安全性和耐受性良好。MARIPOSA試驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。
Apnimed表示，MARIPOSA的試驗(yàn)結(jié)果給了他們極大的鼓舞。他們將在2023年第二季度開(kāi)始招募三期臨床試驗(yàn)的患者，并盡快向FDA提交上市申請(qǐng)。目前FDA已授予AD109快速通道指定。
Apnimed在研管線情況 圖源：Apnimed官網(wǎng)
除AD109外，Apnimed第二條核心管線AD504（托莫西汀和曲唑酮口服藥組合）同樣針對(duì)OSA。目前AD504已進(jìn)入二期臨床。AD504的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，患者不僅呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）顯著降低（安慰劑組中位數(shù)18.2，AD504組7.4），低氧負(fù)荷 (HB)也明顯降低（安慰劑組中位數(shù)46.3，AD504組中位數(shù)18.7）。
寫(xiě)在最后
據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)估計(jì)，2025年全球OSA患病人數(shù)將增加到11.6億。我國(guó)的OSA患者人數(shù)居全球首位，其次是美國(guó)、巴西和印度。據(jù)悉，2021年全球CAPA呼吸機(jī)市場(chǎng)達(dá)到了27億美元，2028年將達(dá)到36億美元。
2021年歐洲發(fā)作性睡病指南推薦莫達(dá)非尼、替洛利生、羥丁酸鈉、Solriamfetol、哌甲酯等輔助治療成人OSA日間嗜睡癥。其中莫達(dá)非尼是目前我國(guó)唯一獲批用于嗜睡癥的藥物。另一款藥物替洛利生已在美國(guó)與歐洲上市，國(guó)內(nèi)由瑯鏵醫(yī)藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)等商業(yè)化工作。目前，該藥正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。
輔助治療OSA日間嗜睡癥的藥物數(shù)量甚少，直接治療OSA夜間癥狀的藥物可以說(shuō)是一片空白。
面對(duì)巨大的市場(chǎng)和尚未滿(mǎn)足的臨床需求，除Apnimed外，還有不少藥企已瞄準(zhǔn)了這個(gè)有望達(dá)到百億美元級(jí)的優(yōu)質(zhì)賽道。禮來(lái)、拜爾、Incannex、RespireRX、SciSPARC、武田等企業(yè)紛紛在OSA領(lǐng)域布局，相關(guān)管線均已在臨床試驗(yàn)階段。
此外，國(guó)內(nèi)的中藥企業(yè)也不甘示弱。中醫(yī)認(rèn)為，OSA與痰瘀互結(jié)證密切相關(guān)。寶仁堂藥業(yè)自主研發(fā)的專(zhuān)利藥三貝苧鼾膠囊（三七與貝母）旨在用中藥療法治療OSA，目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。
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