這是羅氏高管發(fā)的一本小冊(cè)子，這本書(shū)淺顯易懂，但又專業(yè)十足。通俗易懂描述臨床試驗(yàn)從發(fā)現(xiàn)，到篩選，到選擇劑量，到適應(yīng)癥，到上市的過(guò)程。講述研究設(shè)計(jì)的一些淺顯概念。盡管書(shū)中很多地方所用術(shù)語(yǔ)和FDA指南中有所不同，但核心思想談不上有什么錯(cuò)誤，可以負(fù)責(zé)任的說(shuō)，如果讀懂這些，即便這些內(nèi)容錯(cuò)誤，也足夠讓你很專業(yè)。
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中文翻譯版：
介紹
歡迎閱讀“了解臨床試驗(yàn)”手冊(cè) - 幫助您了解臨床試驗(yàn)及其分析的關(guān)鍵概念和術(shù)語(yǔ)的資源。本指南專門(mén)針對(duì)癌癥，但其中解釋的概念和術(shù)語(yǔ)可應(yīng)用于其他疾病領(lǐng)域。
目錄
1.介紹藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程02
2.了解臨床試驗(yàn)03
3.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)04
4.了解臨床試驗(yàn)終點(diǎn)05
關(guān)鍵終點(diǎn)06
其他常見(jiàn)終點(diǎn)07
5.了解關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)概念10
6.提供臨床試驗(yàn)結(jié)果的常用方法15
7.評(píng)估臨床試驗(yàn)重要性時(shí)要提出的關(guān)鍵問(wèn)題18
8.臨床試驗(yàn)術(shù)語(yǔ)表19
譯本的目錄
1.介紹藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程3
2.了解臨床試驗(yàn)5
3.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)6
4.了解臨床試驗(yàn)終點(diǎn)7
關(guān)鍵的終點(diǎn)7
其他常見(jiàn)終點(diǎn)8
5.了解關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)概念11
6.提供臨床試驗(yàn)結(jié)果的常用方法15
7.評(píng)估臨床試驗(yàn)重要性時(shí)要提出的關(guān)鍵問(wèn)題18
8.臨床試驗(yàn)術(shù)語(yǔ)表19
參考文獻(xiàn)：21
1.介紹藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程
在實(shí)驗(yàn)室確定的每5,000個(gè)關(guān)于癌癥的分子中，將有約250個(gè)進(jìn)入臨床前試驗(yàn)。在這250個(gè)分子中，只有不超過(guò)10個(gè)會(huì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)，平均只有一個(gè)會(huì)被監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。從研究階段（實(shí)驗(yàn)室）到診療機(jī)構(gòu)應(yīng)用新治療過(guò)程階段估計(jì)需要10-13年。
新藥開(kāi)始于實(shí)驗(yàn)室中，研究人員對(duì)成千上萬(wàn)有潛力治療癌的分子，進(jìn)行的鑒定，隔離和研究。
一旦在實(shí)驗(yàn)室中鑒定出候選分子（化合物），就會(huì)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的臨床前測(cè)試（在實(shí)驗(yàn)室和/或動(dòng)物中）以評(píng)估其化學(xué)，生物學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)（其有多么有害）。（譯者注：在原始化合物庫(kù)中，使用某些手段對(duì)化合物最終成藥可能性進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行排序，接著按照序列，使用臨床前試驗(yàn)手段對(duì)化合物再次進(jìn)行評(píng)估，然后進(jìn)入臨床階段這是縱向；在橫向方向上會(huì)對(duì)化合物的藥效、藥代、毒理、合成費(fèi)用和創(chuàng)新性上進(jìn)行探索；這其中的每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都是一門(mén)學(xué)科！）
這些臨床前測(cè)試評(píng)估可以讓研究人員快速了解一種化合物是否具有抗癌活性。
如果臨床前研究的結(jié)果是肯定的，那么該化合物可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)計(jì)劃：這涉及幾個(gè)“階段”的研究，通常從健康志愿者的小型研究開(kāi)始，逐步進(jìn)行到在病人中評(píng)估藥物。在每個(gè)階段，只有符合嚴(yán)格的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)的化合物才能進(jìn)入下一階段。
當(dāng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明所研究的化合物安全有效時(shí)，公司向管理部門(mén)申請(qǐng)銷(xiāo)售許可（銷(xiāo)售許可，并在日常醫(yī)療實(shí)踐中使用該藥）。這種情況通常發(fā)生在成功的III期研究之后，但是可能會(huì)發(fā)生在幾乎沒(méi)有治療選擇的疾病中，有時(shí)被描述為“高度醫(yī)療需求”。
最后，如果上市許可被批準(zhǔn)，醫(yī)生則可按照規(guī)定提供新的治療方法。關(guān)于給予治療的許可有嚴(yán)格的規(guī)定 - 制藥公司的產(chǎn)品只能推廣用于治療許可證或說(shuō)明書(shū)中描述的疾?。ㄟm應(yīng)癥）。
繼續(xù)按照已批準(zhǔn)的現(xiàn)行醫(yī)療慣例對(duì)藥物的使用進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。
2.了解臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)探討了一種治療方法在人體內(nèi)的反應(yīng)，旨在確保藥物在獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可之前可以耐受且有效，并可供醫(yī)生使用。研究的主要目標(biāo)或終點(diǎn)（即試驗(yàn)最重要的結(jié)果），參與的患者人數(shù)以及研究設(shè)計(jì)的具體情況各不相同。然而，所有的臨床研究需要符合一套嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)保護(hù)患者，確保對(duì)藥物進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估。
臨床試驗(yàn)按階段分類：
試驗(yàn)階段
定義
I
第一次在人體上對(duì)潛在的新藥進(jìn)行研究，以確定藥物在體內(nèi)的反應(yīng)，以及人體對(duì)藥物的反應(yīng) - 人體如何吸收，分配和代謝或改變/使用。通常在少數(shù)健康的志愿者中進(jìn)行。
II
第一個(gè)針對(duì)藥物的臨床有效性的研究，因此在該病患者中進(jìn)行。在這個(gè)階段，研究還確定了與研究藥物有關(guān)的任何短期副作用和安全風(fēng)險(xiǎn)。
III
在大量患者中進(jìn)行研究，將該研究藥物與該特定疾病中最佳的現(xiàn)有治療或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理進(jìn)行比較。如果獲得了積極的結(jié)果，那么所有迄今為止的數(shù)據(jù)都將匯編成檔案，并向管理部門(mén)申請(qǐng)臨床使用許可證。
IV
也被稱為上市后研究，在藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后進(jìn)行，可能包括數(shù)千名患者。這些試驗(yàn)通常被設(shè)計(jì)用于評(píng)估藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性，并且在日常臨床實(shí)踐的“現(xiàn)實(shí)世界”環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試。
3.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與許多參數(shù)有關(guān)，以使產(chǎn)生的結(jié)果有意義。這些參數(shù)包括待研究的患者群體，待研究的治療，終點(diǎn)和進(jìn)行試驗(yàn)的方法（例如隨機(jī)與非隨機(jī)）。
患者人數(shù)
如果患者被納入試驗(yàn)，則必須符合特定標(biāo)準(zhǔn)。常見(jiàn)的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)包括：具有某種類型的癌癥，具有特定的治療史，并處于特定的年齡組。入選標(biāo)準(zhǔn)有助于確保試驗(yàn)人群盡可能相似（就基本概況，疾病類型和階段而言），從而盡可能將產(chǎn)生的任何治療效果的結(jié)果與正在研究的治療藥物聯(lián)系起來(lái)而不是其他因素。
在臨床試驗(yàn)中使用對(duì)照
在對(duì)照試驗(yàn)中——大多數(shù)III期試驗(yàn)和一些II期試驗(yàn)屬于這一類——將正在研究的藥物或方案與對(duì)照進(jìn)行比較。對(duì)照可以是被稱為安慰劑的醫(yī)學(xué)上無(wú)效的治療（如果對(duì)正在研究的疾病沒(méi)有有效的治療方法），也可以是標(biāo)準(zhǔn)治療 -在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)被廣泛使用和認(rèn)為有效。盡管安慰劑有時(shí)在臨床試驗(yàn)中被用作對(duì)照，但在癌癥試驗(yàn)中很少使用安慰劑，這種方法可能存在道德問(wèn)題。值得注意的是，由于一些臨床試驗(yàn)需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間才能完成，因此在試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告的時(shí)候，標(biāo)準(zhǔn)治療可能不再被廣泛使用。
終點(diǎn)
臨床試驗(yàn)的目的是測(cè)量關(guān)鍵結(jié)果或終點(diǎn)，并測(cè)試特定疾病治療方法的臨床療效和耐受性。試驗(yàn)通常會(huì)指定一個(gè)主要終點(diǎn)。這是該試驗(yàn)最重要的終點(diǎn)，如果符合，則意味著試驗(yàn)和治療的積極結(jié)果。
臨床試驗(yàn)方案為研究行為提供了設(shè)計(jì)，并預(yù)先列出了研究的終點(diǎn)。以及關(guān)于如何以及何時(shí)測(cè)量和評(píng)估研究終點(diǎn)有明確的指導(dǎo)。
主要終點(diǎn)通常評(píng)估治療效果（干預(yù)或藥物重現(xiàn)預(yù)期效果的能力）。試驗(yàn)也可以定義一個(gè)或多個(gè)次要終點(diǎn)。這些通常包括次要功效測(cè)量（設(shè)計(jì)用于評(píng)估藥物在控制疾病中的臨床有效性的額外評(píng)估）和安全終點(diǎn)（設(shè)計(jì)用于測(cè)量在研究期間的治療的耐受性和安全性）。
進(jìn)行試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)人群，治療和終點(diǎn)被確定和定義時(shí)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)尚未完成。 在III期和一些II期臨床試驗(yàn)中，患者人群可以隨機(jī)分配（隨機(jī)分配接受一種或另一種正在研究的替代治療方法）并分層（除了治療以外的其他因素進(jìn)行分層，通常要確保相同的數(shù)字 具有影響預(yù)后或干預(yù)反應(yīng)特征的參與者將分配給每個(gè)對(duì)照組）。臨床研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)是科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，隨機(jī)，對(duì)照良好的試驗(yàn)。
2（Chin R，Lee BY.Principles andPractice of Clinical Trial Medicine，Amsterdam，The Netherlands：Academic Press; 2008：3-16）。
4.了解臨床試驗(yàn)終點(diǎn)
關(guān)鍵的終點(diǎn)
根據(jù)癌癥的階段，試驗(yàn)傾向于尋找以下變化：
總生存（OS）
在確診后確定的一段時(shí)間內(nèi)存活的患者百分比，或者在治療研究中，在治療開(kāi)始后的確定時(shí)間存活的患者百分比。 OS通常被報(bào)告為五年存活率，即在診斷或治療五年后存活的患者的百分比。診斷不同疾病后報(bào)告的OS率可能有所不同，因?yàn)橐恍┌┌Y的前景（存活率）比其他人好。治療對(duì)OS的影響應(yīng)該相對(duì)于給定癌癥的背景或預(yù)期的OS來(lái)看待。
有關(guān)OS作為端點(diǎn)的重要注意事項(xiàng)：
·OS被視為許多衛(wèi)生當(dāng)局的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”臨床終點(diǎn)，因?yàn)樗呛饬可娴臉?biāo)準(zhǔn)。
然而，在評(píng)估早期治療方案時(shí)，測(cè)量OS可能是有問(wèn)題的（治療方案是患者經(jīng)歷的一系列治療方法，例如一線方案是用于靶向腫瘤的初始治療方案，一線方案不起作用接下來(lái)是二線方案治療）。這是因?yàn)镺S的測(cè)量經(jīng)常受到后期治療方法的影響，使得難以確定一線治療對(duì)OS的真實(shí)效果。
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
繼續(xù)生活在沒(méi)有惡化的疾?。捶沁M(jìn)行性疾病（PD））的患者比例。
例如，PFS-6是在治療開(kāi)始后六個(gè)月，在沒(méi)有疾病惡化的情況下接受治療的患者的比例或比例。
關(guān)于PFS作為一個(gè)終點(diǎn)：
疾病進(jìn)展通常是有癥狀和不舒服的，所以推遲疾病進(jìn)展對(duì)患者是非常有意義的，并且是醫(yī)生和護(hù)士的重要目標(biāo)。
如果藥物變得無(wú)效，患者可以轉(zhuǎn)換到另一種療法（交叉）或采取額外的治療。 與其他一些終點(diǎn)（例如OS）不同，PFS不受這種交叉療法或隨后的治療方式的影響（后一種治療方法通常與前一種治療方法不同），因?yàn)樗贿m用于疾病惡化。
生活質(zhì)量（QoL）臨床試驗(yàn)可以評(píng)估治療對(duì)患者的幸福感和日常生活能力的影響。這些都是使用生活質(zhì)量工具（問(wèn)卷和量表）來(lái)衡量的，這些工具已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于評(píng)估特定癌癥診斷受到影響的生活質(zhì)量的特定方面。
現(xiàn)在一些試驗(yàn)包括患者報(bào)告的結(jié)果（PRO）作為衡量生活質(zhì)量的方法之一。這些措施對(duì)患者尤為重要，因?yàn)檫@些措施顯示了治療對(duì)日常生活的影響。
緩解疾病進(jìn)展速率（RR）
緩解疾病進(jìn)展速率測(cè)量腫瘤的大小，通常使用掃描或X射線。它表明腫瘤是否對(duì)治療有反應(yīng) - 如果腫瘤大小縮小，則認(rèn)為已經(jīng)有“反應(yīng)”。有不同的方法來(lái)確定緩解率，國(guó)際上認(rèn)可的RECIST（實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）指南經(jīng)常用于臨床試驗(yàn)。
完全緩解（CR）
所有疾病的臨床證據(jù)消失。這通常意味著使用醫(yī)學(xué)成像技術(shù)（掃描儀/放射學(xué)測(cè)試）和/或通過(guò)對(duì)病理樣本和樣本（組織，活組織檢查，血液等）等的測(cè)量手段檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤消失。
部分緩解（PR）
所有可測(cè)量腫瘤的大小至少縮小30％。
疾病穩(wěn)定（SD）或無(wú)變化（NC）
所有可檢測(cè)腫瘤的大小減少30％或<25％。這些“減少”或“增加”被認(rèn)為是“穩(wěn)定的疾病”的原因是因?yàn)闆](méi)有治療，可能預(yù)期許多現(xiàn)有的腫瘤會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)或擴(kuò)散，而不是減小或增長(zhǎng)速度低于預(yù)期。
進(jìn)行性疾?。≒D）自既往測(cè)量以來(lái)，患者或腫瘤大小增加≥25％的患者比例。不同于CR，PR或SD，PD表明癌癥正在前進(jìn)，而不是減輕或穩(wěn)定。
客觀緩解率（ORR）
治療后癌癥縮?。ú糠志徑?nbsp;- PR）和/或消失（完全緩解--CR）的患者百分比。
關(guān)于ORR作為終點(diǎn)的重要注意事項(xiàng)：
目標(biāo)緩解率是腫瘤大小的物理測(cè)量，被認(rèn)為是治療效果的一個(gè)指標(biāo)。
ORR可以為醫(yī)生提供有關(guān)患者對(duì)治療反應(yīng)的重要信息。
在某些癌癥類型中，ORR尤其重要，特別是那些引起損傷性損傷的癌癥?；准?xì)胞癌，其中可以使用廣泛的手術(shù)來(lái)去除損傷。
疾病控制率（DCR）或臨床受益率（CBR）
在一定時(shí)間內(nèi)癌癥縮小或保持穩(wěn)定的患者的百分比。 DCR是疾病完全，部分和穩(wěn)定的總和。
緩解期限（DR）
確診部分緩解（PR），完全緩解（CR）或穩(wěn)定疾病（SD）的時(shí)間，直至治療后疾病進(jìn)展（疾病進(jìn)展或PD）。
其他常見(jiàn)終點(diǎn)
表現(xiàn)狀態(tài)（PS）
衡量患有癌癥診斷的患者在治療之前，期間或之后是否能在日常生活中執(zhí)行日常工作的程度。具體的數(shù)字PS量表指示疾病引起的殘疾水平，和/或癥狀的嚴(yán)重程度。兩個(gè)主要的標(biāo)準(zhǔn)是：東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）將患者的表現(xiàn)狀態(tài)定義為從零到五，其中零是完全活躍的，五是死的。如果一個(gè)人只能有限的自我照顧，或者被限制在睡覺(jué)或睡覺(jué)的時(shí)間超過(guò)50％的清醒時(shí)間，那么他就是三。
Karnofsky狀態(tài)
從100％（無(wú)癥狀）到0％（死亡）評(píng)估癌癥相關(guān)癥狀和殘疾程度的嚴(yán)重程度。50％的評(píng)價(jià)表明，患者需要大量的幫助和頻繁的醫(yī)療護(hù)理。
預(yù)計(jì)癌癥治療可能會(huì)影響PS評(píng)分 - 如果疾病負(fù)擔(dān)降低，或治療副作用影響患者執(zhí)行普通任務(wù)的能力，則積極治療。
進(jìn)展時(shí)間（TTP）
TTP是從隨機(jī)化到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，不包括死亡。這與從隨機(jī)化到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間PFS不同。
相對(duì)生存率
癌癥患者在同一時(shí)間段存活的機(jī)會(huì)與同年齡和性別無(wú)癌癥的普通人相比的比例。
疾病/無(wú)復(fù)發(fā)生存率（DFS）
治療后病人存活的時(shí)間長(zhǎng)度沒(méi)有疾病跡象。
遠(yuǎn)處疾病/無(wú)復(fù)發(fā)生存（DDFS）
治療后的時(shí)間長(zhǎng)度，患者在疾病最初治療的部位（即沒(méi)有出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移的時(shí)間 - 身體不同部位沒(méi)有疾病跡象 - 一種疾病從一個(gè)器官或一部分傳播身體到另一個(gè)不相鄰的器官或部分。）
無(wú)創(chuàng)無(wú)病生存（IDFS）
在輔助治療之后，患者居?。ɑ蛐掖妫┑臅r(shí)間而沒(méi)有侵襲性疾病的復(fù)發(fā)（除了主要的治療形式，例如除了手術(shù)之外還給予化療的治療，旨在通過(guò)摧毀可能的剩余癌癥來(lái)延遲或預(yù)防復(fù)發(fā)性疾病細(xì)胞）。
最小殘疾（MRD）
治療期間或之后留在患者體內(nèi)的殘留惡性細(xì)胞的存在。這是白血病等癌癥復(fù)發(fā)的主要原因。
無(wú)事件生存（EFS）
從治療開(kāi)始到預(yù)先確定的“事件”的時(shí)間，可能包括疾病或治療的特定并發(fā)癥。
病理完全緩解（pCR）
治療后沒(méi)有任何殘留的侵襲性癌癥。
藥代動(dòng)力學(xué)（PK）終點(diǎn)
PK是研究藥物進(jìn)入人體后發(fā)生了什么。特別是一段時(shí)間內(nèi)血液中藥物的濃度。當(dāng)試驗(yàn)比較相同的分子時(shí)，主要使用藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，并試圖確定藥物靶向的主要醫(yī)療條件最有效的劑量。
繪制的曲線（見(jiàn)圖3）表示藥物的兩種不同制劑在時(shí)間上的濃度。
Cmax是給定給藥間隔期間血清中藥物的最大濃度。
顯示的曲線是假設(shè)的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)
Ctrough是給定給藥間隔期間的最小血清藥物濃度。就劑量而言，當(dāng)藥物達(dá)到Ctrough水平時(shí)，這表明何時(shí)需要下一劑藥物 - 因此從給藥到Ctrough的時(shí)間與給定藥物的給藥頻率相關(guān)。
橋接研究終點(diǎn)
橋接研究測(cè)試藥物在不同亞組患者或藥物遞送方法中的藥代動(dòng)力學(xué)是否有差異。 例如，橋接研究可以用來(lái)比較體重指數(shù)（BMI）差異很大的人群，以確定是否應(yīng)該按體重調(diào)整劑量。
不良事件（AE）
當(dāng)治療被描述為安全時(shí)，并不意味著不存在與其使用相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，只是認(rèn)為治療對(duì)患者的好處被認(rèn)為超過(guò)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。AE是任何不利的，意外的癥狀，跡象（例如異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)）或與使用治療相關(guān)的疾病。AE可以根據(jù)其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：
表1：不良分級(jí)
1級(jí)
無(wú)癥狀（無(wú)）或癥狀輕微; 對(duì)于這個(gè)級(jí)別的AE，治療沒(méi)有顯現(xiàn)。
2級(jí)
中等; 對(duì)于這個(gè)級(jí)別的AE，最小，局部或無(wú)創(chuàng)干預(yù)可能會(huì)顯現(xiàn), 例如, 這可能涉及治療癥狀 (如因癌癥治療而引起的惡心和嘔吐, 給病人藥物停止疾病, 而不是停止抗癌藥物)。
3級(jí)
嚴(yán)重但不立即危及生命; 因?yàn)檫@樣的AE經(jīng)常被指示住院和調(diào)查/管理。
4級(jí)
通常會(huì)危及生命的后果; 對(duì)于這些AE，顯現(xiàn)時(shí)緊急干預(yù)。
5級(jí)
與AE有關(guān)的死亡。
5.了解關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)概念
了解關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)概念在研究的對(duì)照組和治療組中，達(dá)到給定終點(diǎn)的平均患者數(shù)量只能說(shuō)明治療效果。 重要的是要確定治療組之間的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（差異反映的是模式而不僅僅是機(jī)會(huì)），因此可以為患者帶來(lái)真正的益處。
統(tǒng)計(jì)分析測(cè)量和評(píng)估來(lái)自研究的數(shù)據(jù)，以試圖提供治療有效性的可靠測(cè)量，治療之間的差異顯示某些事件（疾病的體征，癥狀或因素）的風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)變化的可能性并給出在數(shù)學(xué)上精確測(cè)量治療的有效性和益處。
臨床試驗(yàn)結(jié)果的正確解釋取決于適當(dāng)和準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)分析，并理解它們?cè)跀?shù)字和患者方面的含義。
用統(tǒng)計(jì)描述差異
統(tǒng)計(jì)顯著
組間差異的數(shù)學(xué)測(cè)度; 如果在一個(gè)治療組中觀察到的值（例如達(dá)到CR的人數(shù)）與另一個(gè)治療組相比的差異大于單獨(dú)偶然發(fā)生的情況，那么認(rèn)為其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
概率（p）值
p值是偶然獲得統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可能性，假定被調(diào)查的治療之間沒(méi)有差異。p值越低，結(jié)果發(fā)生機(jī)會(huì)的可能性越小，結(jié)果可能更多地歸因于被測(cè)試的藥物。
被認(rèn)為是顯著的p值可以變化，但通常設(shè)定為0.05。p值為0.05意味著結(jié)果偶然發(fā)生的可能性只有5％ - 因此，結(jié)果是由于治療效果的真實(shí)差異而不是單獨(dú)的機(jī)會(huì)。
圖4：p值和統(tǒng)計(jì)顯著性
P值是觀察到的差異偶然發(fā)生的概率。小于0.05的p值表示統(tǒng)計(jì)顯著性，即事件偶然發(fā)生的概率小于5％
平均數(shù) - 中位數(shù)和平均數(shù)
無(wú)疾病或總體存活等措施的改善通常以中位數(shù)來(lái)衡量。
中位數(shù)是一組數(shù)字中的中間值，當(dāng)它們從小到大排列時(shí)，例如5,7,9,10,13,18,23的中位數(shù)為10.在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)50％的患者經(jīng)歷事件（例如死亡或復(fù)發(fā)）時(shí)達(dá)到中位數(shù)。通常用一個(gè)小的“m”來(lái)表示終點(diǎn)的中間數(shù)字，例如mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）。重要的是要記住，以中位數(shù)值存活可能并不總是能提供最準(zhǔn)確的治療效果圖。例如，如果51％的患者獲得的治療時(shí)間僅為2個(gè)月或更少，而49％的患者獲得10個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間，那么中位生存時(shí)間實(shí)際上可以計(jì)算為不到兩個(gè)月，這并不是真實(shí)的反映的好處。同樣，如果一個(gè)試驗(yàn)例如有800個(gè)病人，一旦達(dá)到400個(gè)終點(diǎn)，就會(huì)達(dá)到中位數(shù)（例如，經(jīng)歷了一個(gè)特定事件）。但其他400可能會(huì)做得更好，而中值不會(huì)反映這一點(diǎn)。
另一種平均—算術(shù)平均--通常在醫(yī)學(xué)之外使用, 但很少用于臨床試驗(yàn), 因?yàn)椴∪说募膊”憩F(xiàn)方式有很大的差異。
算術(shù)平均值是通過(guò)加和一組數(shù)字 (例如, 一組結(jié)果) 并除以數(shù)字的個(gè)數(shù)來(lái)計(jì)算的平均數(shù)。5，7, 9，10，13，18，23 的平均是12.1。
圖 5: 中位數(shù)
這里的曲線是假設(shè)的, 不代表實(shí)際的數(shù)據(jù)
危害比（HR）
風(fēng)險(xiǎn)比是一個(gè)試驗(yàn)組相對(duì)于另一個(gè)試驗(yàn)組在整個(gè)試驗(yàn)期間發(fā)生的事件（例如疾病進(jìn)展）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。
1的HR意味著組間沒(méi)有差異，2的HR意味著有兩倍的風(fēng)險(xiǎn)，而HR 0.5意味著有一半的風(fēng)險(xiǎn)。
在下面的例子中，OS為0.73的HR表示與藥物B相比，用藥物A治療組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27％。其計(jì)算如下：-1-0.73（HR） x 100 = 27％的風(fēng)險(xiǎn)降低。
重要的是，與中位數(shù)不同，危險(xiǎn)比考慮了整個(gè)試驗(yàn)期間事件的差異，而不是在試驗(yàn)的特定時(shí)間點(diǎn)或試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的事件差異，因此更好地預(yù)測(cè)了治療的實(shí)際效果 在整個(gè)患者人群中。 該方法具有使用所有可用信息的優(yōu)點(diǎn)，包括因任何原因未完成試驗(yàn)的患者。 因此，當(dāng)描述端點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于時(shí)間不恒定時(shí)，HR是最有用的。
圖6：風(fēng)險(xiǎn)比（HR）
HR =0.73表示生存率提高了27％，有利于實(shí)驗(yàn)性治療
HR通過(guò)測(cè)量整個(gè)試驗(yàn)中每個(gè)手臂的Kaplan-Meier曲線之間的差異或空間來(lái)確定治療效果
此處顯示的風(fēng)險(xiǎn)比率是假設(shè)性的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)
圖7：風(fēng)險(xiǎn)比和風(fēng)險(xiǎn)降低
此處顯示的風(fēng)險(xiǎn)比率是假設(shè)性的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)
圖8：置信區(qū)間（CI）
這里顯示的置信區(qū)間是假設(shè)的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)
置信區(qū)間（CI）
CI百分比表示結(jié)果將落入由指定的較低和較高“置信界限”，例如， 95％可信區(qū)間為0.65（較低） - 0.80（上限）的HR結(jié)果意味著有95％的確定性，在相同的研究條件下，相同人群的HR結(jié)果將在0.65和0.80之間。這個(gè)范圍如何窄或?qū)捒梢蕴峁╆P(guān)于結(jié)果精度的有價(jià)值的信息。狹窄的CI意味著高精度，寬的CI意味著低精度。
CIs被用來(lái)作為研究結(jié)果在調(diào)查之外的一般患者群體中的反映的指示。
絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（ARR）和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（RRR）
ARR是在治療組中發(fā)生事件的次數(shù)（例如，已經(jīng)發(fā)展的患者的百分比）與對(duì)照組中發(fā)生事件的次數(shù)之間的絕對(duì)差異。例如，在一項(xiàng)研究中，用藥物A治療的患者中有10％進(jìn)展，用藥物B治療的患者中有15％進(jìn)展，與藥物B相比，藥物A的疾病進(jìn)展有5％的ARR：ARR = 15％-10％ = 5％。
RRR看待不同治療組患者之間的相同差異，但將風(fēng)險(xiǎn)的變化表示為一個(gè)比例，而不是絕對(duì)的差異。使用上面的例子，進(jìn)展RRR與藥物B相比降低了33％：RRR =（15-10）/ 15 = 5/15 = 33.3％。
需要治療的數(shù)量（NNT）
NNT是一個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，可以告訴患者實(shí)際需要接受特定治療（或聯(lián)合治療）的患者數(shù)量，從而獲得特定的終點(diǎn)獲益。NNT是根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)計(jì)算出來(lái)的，被認(rèn)為是決定治療是否有益于大量患者或只是少數(shù)患者給藥的有用措施。NNT越低，治療越有效。
優(yōu)勢(shì)比（OR）
治療有效性的一個(gè)量度，OR是治療組發(fā)生事件的幾率，以對(duì)照組發(fā)生事件的幾率的比例表示。OR越接近1，治療干預(yù)和對(duì)照干預(yù)的效果差異就越小。如果OR大于（或小于）1，則治療的效果比對(duì)照治療的更大（或更?。?。
6.提供臨床試驗(yàn)結(jié)果的常用方法
隨著時(shí)間的推移評(píng)估變化的重要性
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法允許對(duì)研究中的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并隨時(shí)間進(jìn)行檢查，以發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單中位數(shù)測(cè)量（在試驗(yàn)中的特定點(diǎn)處進(jìn)行的測(cè)量）無(wú)法說(shuō)明的治療之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 使用正確的統(tǒng)計(jì)工具，可以對(duì)治療效果進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)量，并考慮患者開(kāi)始治療時(shí)間的不同開(kāi)始時(shí)間和長(zhǎng)度。
Kaplan-Meier（KM）曲線
KM曲線表示在連續(xù)時(shí)間仍然存活（或沒(méi)有疾病或某些其他特定結(jié)果或終點(diǎn)）的研究人群的比例。
這是表示總體生存或療效的最常用的方法。治療研究中的KM曲線顯示總體存活率，曲線提供了一段時(shí)間的圖表。他們將接受調(diào)查藥物的患者與對(duì)照組患者進(jìn)行比較，顯示在一定時(shí)間內(nèi)仍然存活的患者的百分比。它根據(jù)患者接受治療的時(shí)間來(lái)計(jì)算這個(gè)百分比，而不是當(dāng)他們進(jìn)入研究時(shí)。
曲線的分離越大，所分析的端點(diǎn)中處理組之間的差別越大。如果KM曲線中所示的治療組遵循相似的路徑，則表明在被測(cè)量的終點(diǎn)中研究的組之間僅有少量差異。如果雙組相遇，那就意味著在那個(gè)特定的時(shí)間點(diǎn)，在被測(cè)量的終點(diǎn)的研究的兩個(gè)組之間沒(méi)有區(qū)別。
圖9：Kaplan-Meier（KM）曲線
此處顯示的KM曲線是假設(shè)的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)。此處顯示的KM曲線是假設(shè)的，并不代表實(shí)際數(shù)據(jù)。
森林圖（FP）
在一項(xiàng)研究中，有一些研究對(duì)一種治療進(jìn)行了研究，或者一項(xiàng)研究中的患者亞組可能對(duì)治療有不同的反應(yīng)，森林圖（FP）是顯示和比較不同組數(shù)據(jù)的一種方式。
FP是一種有用的方法，可以一目了然地觀察一種治療方法的好處或效果在整個(gè)研究中還是在不同亞組的患者中是一致的。數(shù)據(jù)集例如小組或研究通常顯示為正方形。正方形的大小與該數(shù)據(jù)集的大小或重要性（重要性）成正比，并且每個(gè)框的任一側(cè)的水平線表示置信區(qū)間。
該圖顯示了在一個(gè)特定的一組患者中，相對(duì)于另一種治療，治療是否提供了積極的結(jié)果，使用兩列和表示治療沒(méi)有效果的劃分的垂直線來(lái)顯示。通常情況下，垂直線左側(cè)的數(shù)據(jù)表明干預(yù)治療比對(duì)照更有效，而落在無(wú)效（垂直）線右側(cè)的數(shù)據(jù)表明，在該亞組或研究中，比較是比干預(yù)更有效。
在下面的例子中（見(jiàn)圖9），對(duì)一個(gè)研究中不同患者亞組的PFS風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行了說(shuō)明。在落在垂直線左側(cè)的患者亞組中，治療A比治療B更有效。然而，垂直線右側(cè)的亞組意味著在那些患者亞組中，治療B比治療A更有效。
圖10：森林圖
瀑布圖
這種類型的圖表分別反映每個(gè)患者，例如 查看每位患者腫瘤的緩解率狀況，無(wú)論是進(jìn)展，穩(wěn)定還是改善。 在癌癥研究中，瀑布圖通常用于說(shuō)明ORR數(shù)據(jù)。
圖11：瀑布圖
進(jìn)展性疾?。≒D）腫瘤大小增加>25％
疾病穩(wěn)定（SD）或無(wú)變化（NC），在減少30％增加25％之間
部分緩解（PR）>腫瘤大小減少30％
完全緩解（CR）沒(méi)有跡象表明疾病的臨床證據(jù)
這里顯示的瀑布圖是假設(shè)的，并不代表實(shí)際的數(shù)據(jù)
7.評(píng)估臨床試驗(yàn)重要性時(shí)要提出的關(guān)鍵問(wèn)題
這個(gè)研究是什么階段？
研究的階段表明藥物或治療在開(kāi)發(fā)道路上有多遠(yuǎn)。例如，一大批病人的III期研究只能在早期調(diào)查結(jié)果令人鼓舞的情況下進(jìn)行，通常會(huì)被用來(lái)支持執(zhí)照申請(qǐng)。
主要終點(diǎn)是什么？
主要終點(diǎn)是試驗(yàn)最重要的終點(diǎn)，通常用于評(píng)估療效。了解終點(diǎn)與癌癥類型的相關(guān)性及其對(duì)患者意味著什么對(duì)于了解任何研究的重要性非常重要。
研究的比較或控制手段是什么？
了解研究比較組的重要性將有助于解釋研究的重要性。例如，將調(diào)查治療與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較的研究比將調(diào)查治療與疾病背景或安慰劑中未批準(zhǔn)的治療相比更為重要。
有多少患者參加這項(xiàng)研究？
通常，參與研究的患者越多，結(jié)果就越顯著。由于結(jié)果是從大量患者中獲得的，因此減少了某些不尋常的患者對(duì)整體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的反應(yīng)的影響，因此結(jié)果更準(zhǔn)確地反映了治療將如何影響調(diào)查之外的一般患者人群。
p值是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義？
p值有助于證明研究結(jié)果是偶然的可能性，而不是被測(cè)試的治療之間的差異。小于0.05的p值是顯著的，并且顯示偶然發(fā)生結(jié)果的可能性低于5％。
9. 臨床試驗(yàn)術(shù)語(yǔ)表
術(shù)語(yǔ)表包括癌癥臨床試驗(yàn)出版物中的常用術(shù)語(yǔ)，包括期刊中的臨床論文，新數(shù)據(jù)的國(guó)會(huì)報(bào)告以及宣布試驗(yàn)結(jié)果的新聞稿。
了解這些術(shù)語(yǔ)，特別是涉及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的術(shù)語(yǔ)，可以幫助解釋臨床試驗(yàn)結(jié)果及其與癌癥患者的相關(guān)性。
輔助治療
除了治療的主要形式（例如除了手術(shù)之外的化學(xué)療法）之外還給予治療，其旨在通過(guò)破壞可能的剩余癌細(xì)胞來(lái)延遲或預(yù)防復(fù)發(fā)性疾病。
生物標(biāo)記
一種特征，如特定蛋白質(zhì)的存在，通過(guò)它可以識(shí)別疾病或生物狀態(tài)。
設(shè)盲、盲法和雙盲
在一個(gè)設(shè)盲的臨床試驗(yàn)中，患者不知道他們是否正在接受有活性的藥物或其他治療/安慰劑。當(dāng)患者和研究者都不知道他們被分配到哪個(gè)組時(shí)，該研究是雙盲的。設(shè)盲的試驗(yàn)是為了盡量避免偏見(jiàn)。
對(duì)照組/控制組
給予患者對(duì)照治療（即安慰劑或目前接受的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療）的隨機(jī)試驗(yàn)的“組”（或患者組）。為了測(cè)定治療效果，將治療組（患者給予所研究的新藥/藥物的患者）的反應(yīng)與對(duì)照組中觀察到的反應(yīng)進(jìn)行比較。
終點(diǎn)/結(jié)果
終點(diǎn)在臨床開(kāi)始試驗(yàn)之前被設(shè)定和定義，終點(diǎn)描述并定義研究的目標(biāo)。終點(diǎn)的例子（根據(jù)試驗(yàn)的類型和階段而變化）包括總生存期，毒性，腫瘤反應(yīng)，患者生存期或生活質(zhì)量。
一線/二線
治療的“線”描述了治療癌癥的順序。一線治療是用于靶向腫瘤的最初治療。一線治療無(wú)效或停止使用時(shí)，給予二線治療。
機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）
負(fù)責(zé)審查臨床試驗(yàn)的小組確保他們符合道德標(biāo)準(zhǔn)，并且參與其中的患者得到適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。
開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)（Open-label）
臨床研究的描述性術(shù)語(yǔ)，其中醫(yī)療保健提供者和患者都知道已經(jīng)分配了什么治療，即該研究是不盲的。
關(guān)鍵研究
臨床研究成為向監(jiān)管部門(mén)申請(qǐng)批準(zhǔn)藥物的基礎(chǔ)。通常是大小合適的III期，隨機(jī)，雙盲對(duì)照試驗(yàn)。
安慰劑對(duì)照
一個(gè)臨床研究的描述性術(shù)語(yǔ)，其中一組患者接受非活性物質(zhì)或安慰劑，而被評(píng)估的藥物則給予另一組：設(shè)計(jì)用于比較藥物與“不”治療的功效。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)很少用于癌癥治療，新的治療方法更可能與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比較。
隨機(jī)
一個(gè)臨床研究的描述性術(shù)語(yǔ)，患者被隨機(jī)分配到研究的兩個(gè)或更多治療組之一。
真實(shí)世界的設(shè)置
在“現(xiàn)實(shí)世界”背景下進(jìn)行的研究收集癌癥數(shù)據(jù)，以及不同癌癥治療的效果，這些癌癥治療來(lái)自正在就診并由自己的醫(yī)生或醫(yī)院接受治療的患者群體（與臨床試驗(yàn)相比，患者是專門(mén)招募參加研究與一個(gè)非常規(guī)定的一套規(guī)則）。
監(jiān)管部門(mén)
監(jiān)管部門(mén)審查和評(píng)估臨床研究數(shù)據(jù)，并負(fù)責(zé)確保新藥在被批準(zhǔn)用于患者之前對(duì)其預(yù)期用途是安全和有效的。如果提交成功，監(jiān)管當(dāng)局將授予上市許可（允許出售藥物）。監(jiān)管部門(mén)的例子包括美國(guó)的食品與藥物管理局（FDA）和歐洲的歐洲藥品管理局（EMA）。
分層
分層是將患者分組的一種方法，當(dāng)可能影響干預(yù)成功的因素已知時(shí)，用于隨機(jī)試驗(yàn)中。例如，癌癥從原始腫瘤部位擴(kuò)散的參與者可以與沒(méi)有擴(kuò)散的癌癥分開(kāi)或分層，因?yàn)榭赡茴A(yù)期這些患者分別具有更晚期和更晚期的疾病，并且可能對(duì)治療有不同的反應(yīng)干預(yù)措施。
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