作者：賽柏藍(lán)
“1年有365個(gè)日出，我聽你365夜呼嚕?！?/p>
“睡眠1小時(shí)，呼吸暫停80次，就怕自己哪天'睡過去’?！?/p>
知乎上“室友打呼嚕，實(shí)在受不了，該怎么辦”和“我在宿舍打呼嚕被室友叫醒，打呼嚕是我的錯(cuò)嗎”兩個(gè)問題上千條帖子隔空舌戰(zhàn)。
打呼嚕的殘酷，無藥可治。
但Apnimed公司的最新研究，給了阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者新希望。
近日，Apnimed公司公布，AD109治療OSA的2b臨床試驗(yàn)MARIPOSA達(dá)成主要終點(diǎn)，與安慰劑組相比，兩種劑量組患者在AHI上均達(dá)成具統(tǒng)計(jì)意義的下降（p<0.001）。在完成試驗(yàn)的參與者當(dāng)中，與基線相較，有44%的患者在經(jīng)過AD109治療后，每小時(shí)睡眠時(shí)間內(nèi)呼吸暫停加低通氣次數(shù)下降超過50%，有15% AD109組患者的改善幅度達(dá)到80%。
Apnimed開發(fā)的AD109是一種設(shè)計(jì)在睡前服用、一天一次的在研新藥，可能是潛在“First-in-Class”的OSA（阻塞性睡眠呼吸暫停）療法。明年上半年AD109將啟動(dòng)3期臨床。
打呼嚕有救了？
01
100億美元市場，OSA治療藥物缺席
阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種因睡眠過程中上氣道反復(fù)塌陷引起的、以阻塞性呼吸暫停和低通氣為特征的疾病，癥狀包括焦慮、打鼾、反復(fù)覺醒、晨起頭痛和日間過度嗜睡。
圖1 OSA患者呼吸道影像 圖片來源：參考資料
據(jù)2019年《柳葉刀》雜志發(fā)表的一篇基于16個(gè)國家17項(xiàng)研究的文獻(xiàn)分析文章，若以每小時(shí)至少5次AHI（即呼吸暫停低通氣指數(shù)，是指每小時(shí)睡眠內(nèi)呼吸暫停加上低通氣的次數(shù)，是OSA的主要診斷和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)）事件為OSA判定標(biāo)準(zhǔn)，或以2012年美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）判斷標(biāo)準(zhǔn)，全世界30-69歲輕度至重度OSA的人數(shù)估計(jì)為9.36億。
圖2 依據(jù)不同判斷標(biāo)準(zhǔn)OSA患病率 圖片來源：參考資料
OSA可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并可導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病、認(rèn)知功能障礙、2 型糖尿病等多器官多系統(tǒng)損傷。
研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的重度0SA患者病死率比普通人群高3.8倍。
然而，目前沒有針對(duì)OSA的注冊(cè)藥物治療方案，標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇是機(jī)械式連續(xù)正壓通氣 (CPAP) 裝置。但CPAP裝置的依從性很低，且相關(guān)治療費(fèi)用高昂，據(jù)悉全球每年使用CPAP設(shè)備檢測和治療OSA的市場超過100億美元。
02
4款OSA藥物研發(fā)進(jìn)展
目前全球在研的OSA藥物有Incannex公司的大麻素組合藥物IHL-42X、Apnimed公司的AD109、禮來的Tirzepatide、拜耳的BAY 2586116鼻噴霧劑等。整體來看，AD109進(jìn)展較快，有望成為首個(gè)改善OSA打鼾癥狀的藥物。
IHL-42X（Incannex公司）
IHL-42X是Incannex公司6個(gè)大麻素藥物開發(fā)項(xiàng)目中，重要的候選藥物之一，是屈大麻酚（一般指四氫大麻酚THC）和乙酰唑胺的固定劑量組合，被設(shè)計(jì)為用于治療成人OSA的片劑。
最新公布的2期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IHL-42X治療OSA 效果顯著。具體數(shù)據(jù)為：所有IHL-42X治療期間 (使用低、中、高劑量) 的平均AHI與基線AHI相比減少44.4%，而安慰劑治療期間的平均AHI與基線相比僅減少6.4%。
AD109（Apnimed公司）
AD109是一種包含具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀與抗毒蕈堿aroxybutynin的組合配方，睡前服用、一天一次。
AD109靶向OSA關(guān)鍵的神經(jīng)通路，活化上呼吸道擴(kuò)張肌，使得患者在睡眠時(shí)仍可維持呼吸道的暢通，今年6月被FDA授予快速通道資格。
近日，AD109治療OSA的2b臨床試驗(yàn)MARIPOSA達(dá)成主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，兩種劑量組患者在AHI上均達(dá)成具統(tǒng)計(jì)意義的下降（p<0.001）。而且，在完成試驗(yàn)的參與者當(dāng)中，與基線相較，有44%患者在經(jīng)過AD109治療后，其每小時(shí)睡眠時(shí)間內(nèi)呼吸暫停加低通氣次數(shù)下降超過50%，有15% AD109組患者的改善幅度達(dá)到80%。
明年上半年，AD109將啟動(dòng)3期臨床。
Tirzepatide（禮來）
Tirzepatide是一款新型GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑，只需每周皮下注射1次，今年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。
該藥治療肥胖癥或超重群體的全球3期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-1取得即將結(jié)果：Tirzepatide （5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，同時(shí)接受最高劑量（15mg）Tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%（約24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。
今年4月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于中度至重度OSA且BMI≥30 kg/m2 的成人患者的單一干預(yù)藥物治療。
BAY 2586116（拜耳）
BAY 2586116是可激活頦舌肌以維持上氣道穩(wěn)定性的鉀通道阻滯劑。
03
兩款白天過度嗜睡（EDS）藥物獲批
值得一提的是，近年來有兩款用于治療OSA相關(guān)的、白天過度嗜睡（EDS）藥物獲批，即Jazz制藥的Sunosi（solriamfetol）、Bioprojet公司的Ozawade（pitolisant，替洛利生）。
Sunosi活性成分是一種選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），2019年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人患者與發(fā)作性睡病或OSA相關(guān)的白天過度嗜睡（EDS）。
Ozawade活性成分是一種選擇性組胺3（H3）受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，通過增強(qiáng)組胺神經(jīng)元活性能增加大腦中促進(jìn)覺醒的神經(jīng)遞質(zhì)組胺的合成和釋放，提高患者的清醒度和警覺性。2021年10月，該藥在歐洲被批準(zhǔn)用于成人患者治療與OSA相關(guān)的EDS。
打呼嚕的窘境，終將有藥可治
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