慢性粒細(xì)胞白血病 治療

1. 階段和治療選擇

根據(jù)癌癥進(jìn)展的程度和身體狀態(tài)探討治療方法。

癌癥進(jìn)展的程度被歸類為“疾病分期”。

1) 疾病分期

慢性粒細(xì)胞白血病可分為三個(gè)階段：慢性期、加速期、急變期。

(1) 慢性期

雖然白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)增加，但多數(shù)患者沒(méi)有明顯癥狀，大部分患者在這一時(shí)期被確診。如果在這一時(shí)期不進(jìn)行治療，或者即使進(jìn)行了治療也得不到很好的效果的話，經(jīng)過(guò)3~5年的過(guò)渡期，會(huì)進(jìn)展成急變期。如果進(jìn)展到加速期、急變期，治療就很難取得效果，因此治療的目的是維持慢性期。

(2) 加速期

是介于慢性期和急變期之間的疾病分期。在白血病細(xì)胞增殖能力提高的同時(shí)，分化能力喪失，骨髓和外周血中被稱為母細(xì)胞的未成熟細(xì)胞的比例增加。結(jié)果，通過(guò)治療控制白細(xì)胞數(shù)量變得困難，脾臟腫大可能會(huì)加劇。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)貧血、出血傾向、發(fā)燒。另外，也有不經(jīng)過(guò)明顯的加速期而轉(zhuǎn)入急變期的情況。

(3) 急變期

也稱為急性期，骨髓、外周血中的母細(xì)胞增加，導(dǎo)致類似于急性白血病的狀態(tài)。可見(jiàn)由于紅細(xì)胞減少引起的貧血癥狀、白細(xì)胞減少引起的感染并發(fā)癥、發(fā)燒、血小板減少引起的出血癥狀等。與慢性期相同的治療方法難以控制白細(xì)胞計(jì)數(shù)，白血病細(xì)胞可能會(huì)在骨骼、皮膚和淋巴結(jié)形成腫瘤。在急變期，白血病細(xì)胞有可能浸潤(rùn)大腦和脊髓周圍的腦脊液和腦膜，甚至大腦本身。

2) 治療選擇

主要治療是分子靶向治療。如果疾病分期進(jìn)展，將考慮增加分子靶向藥物的劑量或變更分子靶向藥、聯(lián)合使用化療或、造血干細(xì)胞移植等。

圖3顯示了慢性骨髓性白血病治療的大致流程。和主治醫(yī)生討論治療方針的時(shí)候請(qǐng)參考。

圖3 慢性粒細(xì)胞白血病的治療

改編自 日本血液學(xué)會(huì)主編《造血腫瘤診療指南 2013 版》（金原出版社）、

《造血腫瘤診療指南 2013年WEB版（第1.2版）》（日本血液學(xué)會(huì)）

2. 按疾病分期區(qū)分治療方案

治療的目的是通過(guò)使白血病細(xì)胞充分減少，抑制疾病分期的進(jìn)展，使慢性期長(zhǎng)期持續(xù)。如果從慢性期進(jìn)展到加速期、急變期的話，同樣的治療方法不能得到充分的效果，因此探討改變治療政策。

1) 慢性期

如果診斷為慢性期，可以選擇分子靶向藥伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼之一。伊馬替尼是第一個(gè)出現(xiàn)的分子靶向藥，積累了大量長(zhǎng)期內(nèi)服的療效和安全性數(shù)據(jù)。尼羅替尼和達(dá)沙替尼是在伊馬替尼之后出現(xiàn)的分子靶向藥，可以比伊馬替尼更快地減少白血病細(xì)胞的數(shù)量。這三種藥物并非都是最好的，給藥方法和不良反應(yīng)（伴隨口服的副作用）因藥物而異，因此根據(jù)疾病和生活方式選擇適合的藥物是很重要的。另外，在開(kāi)始使用分子靶向藥后，堅(jiān)持內(nèi)服是非常重要的。

如治療效果不充分，或因藥物副作用難以繼續(xù)服用，可在上述三類藥物之間換藥，或換成博舒替尼或帕納替尼^※等其他分子靶向藥。

※當(dāng)在治療期間發(fā)生的BCR-ABL基因突變中檢測(cè)到T315I突變時(shí)，使用帕納替尼。因?yàn)槭莿偙慌鷾?zhǔn)不久的藥，所以關(guān)于副作用特別慎重地進(jìn)行了討論。

2) 加速期

如果確診后還處于加速期，首先使用達(dá)沙替尼或尼羅替尼等分子靶向藥進(jìn)行藥物治療。在早期獲得良好治療效果的時(shí)候，可以繼續(xù)使用這些藥物，觀察疾病進(jìn)展過(guò)程，但如果是慢性期的話，要進(jìn)行更加慎重的觀察。

另一方面，如果病情在治療過(guò)程中從慢性期進(jìn)展到加速期，則換用目前尚未使用的分子靶向藥物。如果可以實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植的話，在觀察分子靶向藥效果的同時(shí)考慮實(shí)施。

3) 急變期

作為藥物治療，單獨(dú)使用分子靶向藥或聯(lián)合分子靶向藥物和化療（細(xì)胞毒性抗癌藥）進(jìn)行治療。化療通常使用類似于用于治療急性白血病的藥物。

即使通過(guò)治療恢復(fù)到慢性期，由于考慮效果的持續(xù)時(shí)間較短，因此如果年齡和全身狀態(tài)沒(méi)有問(wèn)題，并且可以確保骨髓捐贈(zèng)者，將進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

在不能移植的情況下，繼續(xù)進(jìn)行分子靶向藥物等藥物療法。在藥物治療也得不到治療效果等情況下，使用羥基甲酰胺等副作用較輕的細(xì)胞毒性抗癌藥來(lái)控制白細(xì)胞的數(shù)量，以維持生活質(zhì)量（QOL）為目標(biāo)的治療成為主體。

3. 療效判定

在血癌中，通過(guò)癥狀和檢查結(jié)果無(wú)法確認(rèn)癌細(xì)胞的狀態(tài)被稱為“緩解”。即使得到緩解，體內(nèi)仍殘留著癌細(xì)胞，如果不繼續(xù)治療就會(huì)復(fù)發(fā)，所以與痊愈（完全治愈的狀態(tài)）是不一樣的。確認(rèn)這種緩解的狀態(tài)，是治療的第一目標(biāo)。

在慢性粒細(xì)胞白血病中，用反應(yīng)這個(gè)指標(biāo)代替緩解，根據(jù)檢查的方法和效果的程度，評(píng)價(jià)為血液學(xué)反應(yīng)（HR）、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）、分子學(xué)反應(yīng)（MR）等。慢性期通常在開(kāi)始使用分子靶向藥后的3、6、12個(gè)月評(píng)估反應(yīng)程度，判斷治療效果是否充分。

1) 血液學(xué)反應(yīng)（HR：hematologic response）

在血液檢查中，白細(xì)胞、紅血球、血小板的數(shù)量和分類趨于正常，并且肝臟和脾臟的腫脹等癥狀消失，這種狀態(tài)被稱為完全血液學(xué)反應(yīng) (CHR)。

2) 細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR：cytogenetic response）

使用在骨髓檢查中采集的骨髓液，用G顯帶法或FISH法檢查Ph1染色體陽(yáng)性細(xì)胞的比例，判定如下。

〇 部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(partial cytogenetic response)：

骨髓細(xì)胞中Ph1染色體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量減少到1~35%時(shí)

〇完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response) ：

Ph1染色體減少到無(wú)法檢出時(shí)

3) 分子學(xué)反應(yīng)（MR：molecular response）

通過(guò)稱為PCR法的基因擴(kuò)增方法，使用血液進(jìn)行檢查，調(diào)查具有BCR-ABL融合基因的細(xì)胞比例，做出如下判斷。

〇主要分子學(xué)反應(yīng)(major molecular response)：

BCR-ABL融合基因比例為0.1%以下時(shí)

〇完全分子學(xué)反應(yīng)(complete molecular response)：

BCR-ABL融合基因減少到無(wú)法檢出時(shí)

4. 藥物治療

初次治療使用靶向藥物，如果疾病分期進(jìn)展，考慮增加分子靶向藥的劑量或變更分子靶向藥?？梢?/span>給予化療以緩解癥狀。

1) 分子靶向藥物

初次治療可選擇伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼中之一。如果沒(méi)有效果的話，除了這3種藥之外，還可以從博舒替尼、帕納替尼^※等藥物中變更為正在服用的藥物之外的藥。如果治療效果好的話，繼續(xù)給藥。

分子靶向藥是內(nèi)服藥，要考慮病情、并發(fā)癥、年齡等，如果沒(méi)有問(wèn)題的話一般在門診治療。靶向BCR-ABL蛋白的分子靶向藥物通常有效并且可以控制病情。但是，如果忘記服藥，效果就會(huì)減弱，所以要注意不要忘記服藥。

目前，這種分子靶向治療需要終生持續(xù)。但是，為了獲得完全分子學(xué)反應(yīng)那樣的高療效，并以維持一段時(shí)間以上的患者為對(duì)象，目前正在進(jìn)行中止分子靶向治療的臨床試驗(yàn)，也可以期待中止治療的可能性。

※因為帕納替尼因?yàn)槭莿偙慌鷾?zhǔn)不久的藥，所以關(guān)于副作用特別慎重地進(jìn)行了討論。

2) 細(xì)胞毒性抗癌藥（化療）

使用細(xì)胞毒性抗癌藥羥基脲、白消安、阿糖胞苷（低劑量）以緩解發(fā)熱、倦怠感、肝臟和脾臟腫脹等白血病引起的癥狀，并抑制血細(xì)胞數(shù)量。

在作出慢性粒細(xì)胞白血病的診斷之前，可以在短時(shí)間內(nèi)給予羥基脲。

5. 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是進(jìn)行大量化療或對(duì)全身的放療等移植預(yù)處理后，將預(yù)先采集的造血干細(xì)胞注入骨髓以恢復(fù)骨髓功能的治療。慢性粒細(xì)胞白血病通過(guò)移植他人（捐贈(zèng)者）造血干細(xì)胞的異基因造血干細(xì)胞移植有望治愈。通過(guò)移植，希望來(lái)自捐贈(zèng)者的血液細(xì)胞通過(guò)免疫作用排除白血病細(xì)胞（這種作用有時(shí)被稱為移植物抗白血病效應(yīng)［graft versus leukemia effect］）。

如果分子靶向治療沒(méi)有效果，患者從慢性期進(jìn)展到加速期、急變期，或者初次發(fā)病且處于加速期、急變期的患者，要考慮其全身狀態(tài)、年齡、是否找到捐贈(zèng)者等因素，考慮是否可以進(jìn)行移植。

實(shí)施移植時(shí)使用的造血干細(xì)胞類型有骨髓、外周血、臍帶血等。此外，根據(jù)年齡，可以調(diào)整預(yù)處理的強(qiáng)度（非根除性造血干細(xì)胞移植）。

6. 支持治療

支持治療不是減少或殺死白血病細(xì)胞本身的治療，而是預(yù)防和減少癥狀、并發(fā)癥和伴隨治療的副作用的治療，對(duì)于推進(jìn)血癌治療具有重要意義。

具體而言，為與易感部位（口腔、氣道、肛周區(qū)域等）的治療、治療和護(hù)理相關(guān)的白細(xì)胞減少癥做準(zhǔn)備，以及用于預(yù)防和治療白細(xì)胞減少癥情況下感染的抗生素。、抗病毒藥物、抗真菌藥（霉菌）給藥、貧血輸血、白細(xì)胞減少輸血、使用其他血液制品和抗惡心。包括長(zhǎng)期治療期間的心理支持，提供內(nèi)容廣泛的支持治療。

7. 復(fù)發(fā)等

通過(guò)治療，當(dāng)癌細(xì)胞在正常細(xì)胞中所占的比例低于某一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，作為緩解視為有治療效果。癌癥即使因治療效果判斷為緩解或治愈后，仍有可能再次出現(xiàn)，稱為復(fù)發(fā)、復(fù)燃。

慢性粒細(xì)胞白血病中，如果當(dāng)初有效的分子靶向藥物失去了治療效果，或者在治療過(guò)程中進(jìn)展到加速期和急變期，就會(huì)被認(rèn)為病情惡化。

在這種情況下，將根據(jù)患者的情況研究治療方案，改變分子靶標(biāo)藥物，并進(jìn)行細(xì)胞毒性抗癌藥物治療。即使進(jìn)展到加速期或急變期，通過(guò)這些治療也可能再次恢復(fù)到慢性期。此外，也可能通過(guò)移植再次緩解。

此外，在移植后復(fù)發(fā)的情況下，也可以進(jìn)行捐贈(zèng)者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）以輸注提供造血干細(xì)胞的捐獻(xiàn)者的淋巴細(xì)胞。

如果治療無(wú)效，就要進(jìn)行以維持生活質(zhì)量（QOL）、與疾病共存為目標(biāo)的治療。