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《我不是藥神》從上映來(lái)就口碑爆棚，獲得一致好評(píng)，影片給我們帶來(lái)了諸多反思，各媒體從醫(yī)療體制、醫(yī)保、醫(yī)患矛盾、正盜版藥以及人性等諸多方面探討了中國(guó)的醫(yī)療現(xiàn)狀。今天，我們不談該影片帶給我們的思考，而是回歸疾病本身，談一談慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的治療。

慢性粒細(xì)胞白血病是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其發(fā)病與射線和化療藥物（如烷化劑、蒽環(huán)類抗生素等）導(dǎo)致Ph染色體（費(fèi)城染色體）易位， BCR-ABL融合基因產(chǎn)生相關(guān)。

其發(fā)病率約1.25/10萬(wàn)，占白血病患者15%，兒童少見(jiàn)，終末發(fā)病年齡為50歲，男性略高，男女比率為1.6：1，是較為常見(jiàn)的一種白血病。按照發(fā)展過(guò)程，可將CML分為三個(gè)階段：

• 慢性期（血液骨髓和脾臟中成熟的粒細(xì)胞和幼稚的髓細(xì)胞顯著增多）

• 加速期（外周血和骨髓中出現(xiàn)未分化的原始細(xì)胞）

• 急變期（外周血和骨髓中原始細(xì)胞超過(guò)30%，淋巴結(jié)、皮膚、骨等均可受累）

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問(wèn)世以來(lái)，慢性粒細(xì)胞白血病的治療迎來(lái)了革命性變化，其治療反應(yīng)率及長(zhǎng)期生存均獲得了極大的提升，可謂CML治療史上里程碑性的事件。但除靶向治療外，CML的治療尚有化療、生物治療、基因治療、骨髓移植等手段。

1. 伊馬替尼

伊馬替尼是《我不是藥神》電影中格列寧的現(xiàn)實(shí)版，伊馬替尼是第一代TKI藥物，也是治療CML最為經(jīng)典及常見(jiàn)的TKI。

• 該藥2001年5月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療Ph 的CML患者；

• 2002年4月，在我國(guó)進(jìn)口上市之初價(jià)格高達(dá)數(shù)萬(wàn)元；

• 隨著新藥保護(hù)期限到期，2013年由我國(guó)本土制藥公司研制的甲磺酸伊馬替尼（格尼可）開(kāi)始上市，在一定程度上降低了該藥的價(jià)格；

• 2018年國(guó)家醫(yī)保目錄已將伊馬替尼列入乙類報(bào)銷(xiāo)藥物，每月的花銷(xiāo)減少至千元以內(nèi)。

伊馬替尼是一種BCR-ABL酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，對(duì)PDGF-β受體酪氨酸激酶和SCF的c-kit配體酪氨酸激酶活力也存在抑制作用，可改善CML患者的預(yù)后。

一項(xiàng)基于CML患者10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用伊馬替尼治療的CML患者10年的總生存率為83.3%，82.8%患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。

除伊馬替尼外，二代TKI治療CML的療效不劣于甚至更優(yōu)于伊馬替尼。

2. 達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼是一種ABL與Src雙向激酶抑制劑，是第二代TKI，對(duì)ABL/Src激酶有高度選擇性，研究發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL融合基因陽(yáng)性細(xì)胞株的抑制作用比伊馬替尼強(qiáng)100~300倍，降低BCR-ABL磷酸化活性的作用比伊馬替尼強(qiáng)1000倍。

目前達(dá)沙替尼已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療伊馬替尼耐藥或不能耐受的CML患者。

達(dá)沙替尼主要通過(guò)CYP3A4酶途徑代謝，因而受到介導(dǎo)或抑制此途徑的藥物影響：達(dá)沙替尼的溶解性有pH依賴性，故不建議與H2受體阻滯劑或PPI合用，如需使用需要在達(dá)沙替尼用藥前或后2小時(shí)使用。

3. 尼洛替尼

尼洛替尼能抑制BCR-ABL融合基因的自磷酸化作用和BCR-ABL融合基因32/33點(diǎn)突變細(xì)胞的增殖能力，這種能力主要因?yàn)槟崧逄婺崤c酪氨酸激酶結(jié)合的親和力更強(qiáng)，以及對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的形狀和電荷要求更低，但對(duì)BCR-ABL融合基因突變?cè)斐傻腟TI571耐藥將會(huì)無(wú)效。

4. 伯舒替尼

伯舒替尼（Bosutinib）為第二代TKI，2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于CML的治療。

美國(guó)的一項(xiàng)III期臨床研究發(fā)現(xiàn)伯舒替尼在治療初發(fā)CML患者方面，相比于伊馬替尼，伯舒替尼治療達(dá)到的MMR及CcyR更佳，療效優(yōu)于伊馬替尼，且安全性不劣于后者。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于先前經(jīng)達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療后不發(fā)生響應(yīng)的患者，一大部分患者經(jīng)三線或四線伯舒替尼治療后可以達(dá)到臨床獲益，并且大多數(shù)響應(yīng)發(fā)生在治療前一年，這種持久的療效進(jìn)一步支持了伯舒替尼可作為該類患者的治療方案選擇。

2. 聯(lián)合化療

近年來(lái)學(xué)者用強(qiáng)烈聯(lián)合化療治療CML慢性期。約有10%~30%的CML患者在發(fā)病時(shí)可檢查出Ph 和Ph-的克隆共存，提示強(qiáng)烈化療可延緩急變,殺滅Ph 克隆，從而達(dá)到完全級(jí)解。

如DA、HA方案雖可達(dá)到暫時(shí)緩解或暫時(shí)性Ph 染色體的減少，但療效暫短，不能根除Ph 細(xì)胞。

生物制劑干擾素(IFN)可以誘導(dǎo)惡性克隆細(xì)胞凋亡并抑制其增殖；通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子來(lái)控制惡性克隆的生長(zhǎng)。

IFN-α誘導(dǎo)細(xì)胞遺傳緩解的發(fā)生率較高，常與其他藥物（如阿糖胞苷(Ara-C)、維A酸、高三尖杉酯堿、CM-CSF）等聯(lián)合應(yīng)用。主要的不良反應(yīng)包括黏膜炎癥、惡心、血細(xì)胞減少等，絕大部分患者可以耐受。

反義技術(shù)指根據(jù)堿基互補(bǔ)原理，用人工合成或生物體合成的特定互補(bǔ)的DNA或RNA片段(或其他化學(xué)修飾物)從而抑制或封閉基因表達(dá)的技術(shù)，它提供了在基因水平上考慮如何選擇性地關(guān)閉或修飾任何一個(gè)特定的基因，使其喪失活力達(dá)到對(duì)疾病特異性治療的方法。

BCR/ABL融合基因在CML發(fā)病中起決定性的作用，利用克隆DNA序列合成18bp的L-6和K-28型反義DNA片段，這兩種反義DNA片段分別與基因嵌合點(diǎn)互補(bǔ)。

研究結(jié)果顯示，反義DNA是治療CML的有效手段，用反義DNA/RNA處理、殺傷白血病細(xì)胞后再將處理的骨髓細(xì)胞輸給患者，與骨髓移植相比，反義DNA/RNA治療CML的緩解率可達(dá)100%。

① 自體干細(xì)胞移植：自體骨髓移植的效果優(yōu)于常規(guī)化療，部分患者可達(dá)到完全的血液學(xué)反應(yīng)。聯(lián)合體內(nèi)和體外凈化自體移植，有助于重建正常造血，延長(zhǎng)患者的生存。但出現(xiàn)的Ph染色體陰性的造血通常是短暫的。

② 異基因造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植是根治CML首選的治療手段，CML慢性期、加速期、急變期異基因骨髓移植的復(fù)發(fā)率分別為20%、50%、75%，異基因骨髓移植后復(fù)發(fā)患者再移植仍有效。

脾臟切除既不能使化療藥物對(duì)白血病細(xì)胞敏感性加強(qiáng)，也不能延長(zhǎng)生存期，減少急變，所以一般不主張進(jìn)行脾臟切除。

但脾臟切除能解除脾功能亢進(jìn)減少輸血，使血小板輸注療效增加。脾區(qū)放射性照射可減慢脾臟短期內(nèi)迅速腫大造成的疼痛，作為姑息治療手段仍可考慮。脾臟自發(fā)性破裂時(shí)，脾臟切除應(yīng)立即進(jìn)行。

影片中呂受益白血病病情惡化，發(fā)展到急變期，伊馬替尼再使用無(wú)效，只有強(qiáng)行骨髓移植這一條路，骨髓移植前化療階段是極其痛苦的，呂受益承受不了這樣的痛苦，也不想再繼續(xù)拖累家人，在看了妻兒最后一眼，帶著留戀選擇了自殺。

事實(shí)上，急變期的CML治療起來(lái)十分困難，屬于難治性白血病，急變后自然病程短促，平均2-4個(gè)月。CML急變的形式和主要類型主要有以下三種：

急變期對(duì)慢性期常規(guī)治療有效的藥物不再發(fā)生療效，可選用羥基脲或疏嘌呤，有研究發(fā)現(xiàn)使用羥基脲加IFN-α治療，少數(shù)患者通過(guò)治療仍能回到慢性期。

加速期如有急變傾向者原則上使用聯(lián)合化療，但如患者表現(xiàn)出進(jìn)行性全血細(xì)胞減少和骨髓纖維化，可應(yīng)用雄激素，輸注紅細(xì)胞及血小板，此時(shí)尚不宜用強(qiáng)烈化療。

急變期的治療原則上采用AL的聯(lián)合化療方案。對(duì)于慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病病變患者，采用VP方案或DOAP方案。對(duì)于急性粒細(xì)胞白血病變的患者可采用DA、HA、NVT Ara-C、VP-16 Ara-C。

部分化療效果差的患者雖能取得緩解但維持時(shí)間較短，平均存活期在半年至1年左右。白細(xì)胞介素2(IL-2)主要治療加速和急變期CML，能誘導(dǎo)及增加NK細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)單核及巨噬細(xì)胞活性，使用IL-2后延長(zhǎng)了存活期。異基因移植是加速期和急變期CML患者唯一提高生存率和治愈率的方法。

總體來(lái)說(shuō)，CML的病程長(zhǎng)短差距大，進(jìn)入加速期，一般經(jīng)過(guò)治療后，僅少數(shù)重新回到慢性期，大多數(shù)進(jìn)入急變期，近年通過(guò)干擾素、骨髓移植等技術(shù)治療生存期已有所提高。