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Acute kidney injury 2016: diagnosis and diagnostic workup

Marlies Ostermannand Michael Joannidis

Critical Care.2016;20:299

摘要：

急性腎損傷（AKI）較為常見，且與嚴重的短期和長期并發(fā)癥有關。 早期診斷和鑒別潛在的病因對于指導治療至關重要。 本綜述中我們將羅列當前的AKI定義和潛在問題，并對診查危重患者AKI已有及未來的工具進行總結。

背景

急性腎損傷（AKI）是以腎功能快速（數(shù)小時至數(shù)天）惡化為特征的綜合征。 它通常在其他急性疾病的背景下診斷，并且在危重病人中特別常見。 AKI的臨床后果包括的代謝廢產物、電解質和體液的累積；或者也可能存在不明顯的效果，包括免疫功能下降以及非腎器官的功能障礙（臟器交互作用）[1]。

AKI的影響和預后根據(jù)嚴重性，臨床設置，共存因素以及地理位置而不同。 越來越多的證據(jù)表明，AKI與嚴重的短期和長期并發(fā)癥有關，特別是病死率和發(fā)病率的增加、慢性腎臟疾病（CKD）的發(fā)生發(fā)展以及醫(yī)療成本的增加。 因此，AKI是目前公認的一個重要的公共衛(wèi)生問題[ 2,3 ]。

快速診斷和適當?shù)脑\查流程對于鑒別AKI的類型至關重要，并可通過特定治療和干預措施逆轉腎臟內的有害病程。本綜述將總結診斷和診斷流程中的關鍵點，并以重癥監(jiān)護病房（ICU）的患者為重點。

AKI診斷

AKI的診斷通?；谘寮◆纳吆?或尿量的下降。 定義已經(jīng)2004年的風險、損傷，衰竭、喪失、終末期標準（RIFLE標準）轉變?yōu)?007年的AKIN標準[ 4,5 ]。 2012年，兩者又合并為改善全球腎病預后（KDIGO）的分類[6]。據(jù)此，若48h內血清肌酐增加≥0.3 mg/dl（26.5 ummol/L）以上，或7d內血清肌酐值較基線增加1.5倍則可診斷AKI（表1）。AKI分期由血清肌酐或尿量的最大變化而定。所有標準的重要性在最近一項> 32,000名重癥病人的研究中得到證實，該研究顯示符合這些AKI標準的患者若異常持續(xù)＞3d則短期和長期死亡或腎替代治療（RRT）的風險將最高。

表1 KDIGO定義與AKI的分類[6]

AKI急性腎損傷，GFR腎小球濾過率，KDIGO 改善全球腎病預后，RRT腎臟替代治療

已有研究證實AKI的分期與AKI短期和長期結果之間的關聯(lián)[8-13 ]。 但血清肌酐和尿輸出僅是排泄功能的標志物，并且不提供關于腎的任何其它作用（即代謝，內分泌或免疫功能）的任何信息。 它們也不是腎臟特異性的，需要結合臨床解釋。部分患者滿足AKI定義但并非AKI，另外也有患者均有明確腎損傷的證據(jù)但不符合AKI的肌酐或尿量標準 [ 14,15 ]（表2 ）。

ADH抗利尿激素，AKI急性腎損傷， 慢性腎病慢性腎病，GFR腎小球濾過率

基于肌酐的AKI標準的局限性

血清肌酐是肌酸的代謝物，即從肝，胰腺和腎臟由甘氨酸和精氨酸合成，并作為骨骼肌高能磷酸鹽的快速代謝儲備（圖1）。 肌酐產量由肝臟，胰腺和腎臟肌酸及攝入的計算（即攝取紅肉）和肌肉功能決定。 因分子量為113Da（道爾頓），肌酐由腎小球自由過濾。 在健康方面，它以恒定速率產生，并且生產速率與腎排泄速率相匹配。 然而，在危重病中卻表現(xiàn)為產出的大量而持續(xù)的下降[16-18 ]。

圖1 肌酐的生成與清除    （Arg 精氨酸，Gly 甘氨酸）

肌酐作為腎臟功能標志物的限制在于：如果腎小球濾過率（GFR）降低，則其半衰期從4h增加至24-72h。 因此，在確定的腎損傷后血清濃度可能需要24-36小時升高。 不僅如此，在膿毒癥患者，肝病，和/或肌肉消耗時，血清肌酐的下降并不能清晰地反映GFR的實際下降[15,17,18 ]。 血清肌酐濃度還受到與腎小管競爭性分泌的藥物的影響。 這種情況下，在腎功能沒有發(fā)生變化時血清肌酐水平可能會發(fā)生波動（表2）。 目前尚無定量分析血清肌酐的標準化實驗室方法，某些物質如膽紅素或藥物可能與某些特定分析相互干擾，常見的有基于苦味酸（Jaffe）的測定。

血清肌酐測量為濃度指標，因此受容量狀態(tài)變化的影響。 其結果是，AKI的診斷可能因顯著的體液轉移或液體超負荷而延遲或漏診[19,20]。 這一點在某項液體與導管研究的post-hoc分析中得到體現(xiàn)[20]。 該研究顯示在對血清肌酐經(jīng)凈液體平衡和估算的體液總量校正后，高達18％的患者的AKI被顯露或歸于不同分類。 受影響的患者的死亡率與調整前存在的AKI相似。

所有基于肌酐的AKI定義的另一個重要限制是，它們需要參考值來描述“基線”腎功能。 理想的情況是，該值應當反映AKI發(fā)作之前的患者的穩(wěn)態(tài)腎功能。 然而，關于院前腎功能的信息并不總是可用的，因此經(jīng)常使用各種替代值估計，包括住院結果或某些不佳值，如反推的基線肌酐值和按照75ml/min/1.73m2估計的腎小球濾過率（eGFR）用于缺失數(shù)據(jù)患者的計算缺失數(shù)據(jù)[15]。 不幸的是，這些方法即可增加也可減少AKI 的真正發(fā)病率[21-23 ]。 目前，沒有確定基線腎功能的標準方法。

基于肌酐的AKI標準通常不考慮潛在的腎臟儲備。 在腎功能正常的患者中，血清肌酐升高0.3mg/dl可能是由于GFR的降低造成。 與此相反，潛在CKD的患者中，血清肌酐的絕對升高代表著GFR的不同變化，上升0.3mg/dl是可接受的每日變化量，并且簡單明了地反映了GFR[無關緊要變化的[24]。 這在診斷KDIGO AKI階段3期特別相關，該階段血清肌酸酐升高至> 4.0mg / dl（≥353.6μmol/ l）：基線血清肌酐3.9mg/dl（345μmol/ l）的患者，若48h內肌酐升高0.3mg/dl將被分類為KDIGO AKI 3期，而這種上升對于腎功能處于正?；€的病人而言只能歸類為AKI 1期[14]。

當通過RRT標準定義AKI階段3期時，也可能發(fā)生類似的問題。 對AKI的最佳RRT時機目前并不確定，臨床實踐變化各異。 這種情況下，AKI分期是直接取決于臨床醫(yī)生的決策，而不是潛在的腎功能。

最后，單一的血清肌酐值并不能提供關于AKI病程具體階段的任何信息。 重要的是，它們不能提示患者是處于病情進展階段，或是開始恢復。 此外，eGFR公式對確定AKI的腎功能并不可靠。

基于尿液的AKI標準的限制

尿量是一個重要的臨床指標[ 7,25 ]，但跟肌酐一樣，并非腎臟特異性。 事實上，尿量可能持續(xù)至腎功能幾乎停止。 同樣，少尿可出現(xiàn)在長時間禁食、低血容量、術后、應激、疼痛或外傷之后[26 - 28 ]。 在這些情況下，抗利尿激素（ADH）可導致產生濃度高達1400mmosm/L的高濃度尿。 假設700 mosmoles的每日溶質負荷，腎功能正常時，尿量可能減少到500毫升（即對70kg體重真二樣，相當于0.28ml/Kg/h/）[28 ]。

用于AKI的KDIGO標準是基于少尿最少6h[6]。 部分專家質疑這個規(guī)定的閾值的有效性，并建議要么使用以較長的最短周期（例如12h），要么用較低的尿量閾值（例如0.3ml/kg/h，而不是0.5ml/kg/h）以達到足夠的特異性以診斷AKI [14 ,29]。

最后，在肥胖患者中基于體重的尿量標準可能特別易于誤判（表2 ）。 事實上，歐洲腎臟最佳實踐指南（2012）中建議以理想體重而不是真正的重量計算ml/min/Kg尿量，以避免AKI過度診斷[30 ]。

用于診斷AKI的輔助診斷工具

在某些情況下，可能需要使用額外的工具來診斷AKI，特別是肌酐和尿值變化緩慢，誤導或無法準確解釋的情況。 這對于危重患者特別相關，其中液體過量，肌肉萎縮，敗血癥和有效循環(huán)量降低的存在可以完全掩蓋AKI的診斷。

新的AKI生物標志物

在用于替代或補充血清肌酐的AKI新生物標志物的檢測和驗證中已經(jīng)取得了顯著的進展。 在AKI發(fā)病后，它們與其解剖起源，生理功能，釋放時間已顯著不同，包括動力學和分布釋放的時間[24 ,25 ]（表3 ，圖2 ）。 除了早期診斷AKI，這些指標還能提供潛在病因的信息，并AKI的急性損傷到恢復的不同階段提示病理生理的不同進程[31]。

AKI 急性腎損傷， CKD 慢性腎病， COPD 慢性阻塞性肺病， GFR 腎小球濾過率，HIV人類免疫缺陷病毒

圖2 AKI的生物標志物

α-GSTα谷胱甘肽S-轉移酶，AAP 丙氨酸氨肽酶，ALP 堿性磷酸酶，γ-GTγ谷氨酰轉，пGSTп谷胱甘肽S-轉移酶， HGF 肝細胞生長因子，IGFBP-7 胰島素樣生長因子結合蛋白7，IL-18 白細胞介素-18，KIM-1 腎損傷分子-1，L-FAB肝脂肪酸結合蛋白，NAG N-乙?；?e-glucosaminidase，NGAL 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，RBP 視黃醇結合蛋白，TIMP2 金屬蛋白酶抑制劑-2

AKI的生物標志物可以分層為主要反映腎小球濾過（即血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C），腎小球完整性（即白蛋白尿和蛋白尿），腎小管應激（即胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP-7），組織抑制劑金屬蛋白酶2 （TIMP2）），腎小管損傷（即嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL），腎損傷分子-1（KIM-1），N-乙酰基β-e-glucosaminidase（NAG），肝臟脂肪酸結合蛋白（L -FAB）），以及腎內炎癥（即IL-18）[ 32 - 37 ]（表3 ，圖2 ）。

這些新標志物可在血肌酐升高之前就發(fā)現(xiàn)腎功能的微小變化以及無血清肌酐變化時鑒定腎臟損傷，即“亞臨床AKI”[ 34 ,35,38-40 ]。 值得注意的是，與標志物不增加者比較，生物標志物陽性的而肌酐陰性發(fā)熱患者似乎并發(fā)癥、院內住院日延長以及病死率升高的的風險更大[ 38 ]。 然而，在某些情況下，這些事件反映的是病情程度而非AKI的嚴重程度[41]。

第10次ADQI共識會議建議將反映功能與損傷的生物標志物與傳統(tǒng)腎功能標志物聯(lián)合使用，以更好地確定和分類AKI [ 35,40 ]（圖3）。 這種方法看起來比單獨的血清肌酐和尿量能更清晰地描繪AKI疾病譜，并具有改變臨床醫(yī)生診斷和管理AKI患者方式的潛力。

圖3 基于功能和損傷標記的AKI的診斷

 功能和損傷生物標志物的組合允許臨床醫(yī)生更早地診斷AKI并更好地區(qū)分疾病過程。 應認識到該過程是動態(tài)的，患者可以從一個階段移動到另一個階段。、 轉載使用許可http://www.adqi.org/

已有用于測量半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，NGAL，IGFBP7和TIMP-2的商業(yè)試劑盒。 到目前為止，僅部分醫(yī)院中常規(guī)應用半胱氨酸蛋白酶抑制劑C。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C是低分子量13-kD的溶酶體蛋白酶抑制劑和半胱氨酸蛋白酶的細胞外抑制劑。 它在所有有核細胞中產生，并且可以在所有組織和體液中發(fā)現(xiàn)。 它在腎小球中自由過濾，后被管狀細胞完全吸收并分解。 由于沒有腎小管吸收或分泌，它被認為是比血清肌酐更好的GFR標記。其主要優(yōu)勢在于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C是較少依賴于年齡，性別，肌肉質量，和肝功能[34,42]。 不過，已有報道半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的水平在某些癌癥患者、甲狀腺機能障礙或類固醇治療和吸煙會發(fā)生改變[43-46]。

待續(xù).....

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