智力低下（mental retardation，MR），又稱精神發(fā)育遲滯、智力落后或智力障礙，是小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病最為常見的癥狀，也是兒童各類殘疾中發(fā)病率最高、危害性最大的一種殘疾。MR在學(xué)齡前期主要表現(xiàn)生長發(fā)育遲緩（development dalay，DD），在學(xué)齡期則主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績差。MR的人群發(fā)病率約為1%-3%。我國人口基數(shù)大，智力低下的絕對人數(shù)多，1995年抽樣調(diào)查報(bào)告證實(shí)我國兒童MR現(xiàn)患率為1.27%，對人口素質(zhì)造成了嚴(yán)重的影響。MR病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳性因素、致畸性環(huán)境因素和圍產(chǎn)期窒息等，病因診斷較為困難，隨著社會的發(fā)展和醫(yī)療檢測技術(shù)水平的提高，目前大約50%-80%的患者最終可得以明確病因。病因診斷明確的MR/DD患者中，以遺傳性因素最為重要，約占50%-70%，主要包括染色體畸變、遺傳綜合征和遺傳代謝病等。尤其近年來隨著分子生物學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展和多學(xué)科間合作的加強(qiáng)，越來越多與MR/DD相關(guān)的微小的染色體異常被發(fā)現(xiàn)。本文就遺傳性因素所致智力低下的診斷進(jìn)展作一簡要綜述。
1 智力低下的定義與分級
智力低下有多種定義，但目前認(rèn)識已趨向于一致。1985年WHO提出MR的定義：在發(fā)育期間一般智力功能明顯低于同一年齡平均水平，同時(shí)伴有適應(yīng)性行為缺陷，即對社會環(huán)境日常要求的適應(yīng)能力有明顯的缺陷。即目前公認(rèn)并廣泛應(yīng)用的MR診斷的雙重標(biāo)準(zhǔn)。
由于MR的定義主要由智力功能和適應(yīng)能力這兩方面決定，其分級也根據(jù)這兩個(gè)方面來劃分。按照患兒的智力商數(shù)（Intelligence Quotient，IQ）/發(fā)育商數(shù) （developmental quotient ，DQ），可將MR分為輕度、中度、重度、極重度四個(gè)等級：0-6歲兒童采用DQ診斷標(biāo)準(zhǔn)：極重度DQ≤25，重度DQ ～39，中度DQ ～54，輕度DQ ～75；＞6 歲兒童采用IQ診斷標(biāo)準(zhǔn)：極重度IQ<20，重度IQ ～34，中度IQ ～49，輕度IQ ～69。但需結(jié)合適應(yīng)行為的評定結(jié)果予以綜合判斷。
習(xí)慣上將中度、重度、極重度MR統(tǒng)稱為重度MR。重度MR約占MR的1/4～1/3，常于6歲以前起病，多數(shù)由遺傳病或出生前因素等生物醫(yī)學(xué)因素引起，常伴有面容畸形、癲癇等其他異常，更容易明確病因診斷。輕度MR約占MR的2/3-3/4，多由于社會心理文化因素引起，常見于經(jīng)濟(jì)較差的群體中，由于常無明顯的臨床癥狀，多數(shù)要到學(xué)齡期才被發(fā)現(xiàn)，病因診斷相當(dāng)困難。
2 智力低下的病因
智力低下的病因十分復(fù)雜，分類方法也多種多樣。不同的分類方法對于臨訂床工作中進(jìn)行MR的病因診斷有所幫助。目前國際上最為統(tǒng)一并廣泛應(yīng)用的分類法由WHO在1985年提出，共分為十大類：①感染、中毒；②腦的機(jī)械損傷和缺氧；③代謝、營養(yǎng)和內(nèi)分泌疾患；④腦部結(jié)構(gòu)性病變；⑤腦的先天畸形或遺傳性綜合征；⑥染色體畸變；⑦圍生期其他因素；⑧伴發(fā)于精神??；⑨社會心理因素；⑩特殊感官缺陷及其他因素。
按照病因性質(zhì)，可分為兩大類：一類為生物醫(yī)學(xué)因素，約90%，一類為社會心理文化因素，約10%。按病因的作用時(shí)間，可分為出生前、圍生期和出生后三大類。按照有無明顯的臨床癥狀，分為兩大類：①伴有臨床癥狀的MR，多為重度，主要包括染色體病、遺傳代謝病、其他疾病等原因所造成的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等；②不伴有明顯臨床癥狀的MR，多為輕度及邊緣型，多由于社會心理文化因素引起。
3 遺傳性因素所致的智力低下
遺傳性因素主要包括染色體畸變、遺傳綜合征和遺傳代謝病等，是MR/DD患者最主要的致病因素，在病因診斷明確的病例中約占50%-70%，尤以染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常最為重要。盡管隨著產(chǎn)前檢查、遺傳咨詢工作的開展以及近親結(jié)婚的減少，遺傳性疾病患兒的出生數(shù)略有下降，但由于此類疾病治療手段有限，故仍是重度MR最主要的病因。
雖然目前遺傳性疾病治療手段尚有限，多數(shù)預(yù)后較差，但少數(shù)IMD如苯丙酮尿癥、肝-豆?fàn)詈俗冃?、甲基丙二酸尿癥等通過早期干預(yù)可獲得較為滿意的療效，故早期診斷、及時(shí)治療仍可挽救一部分患兒。而對于無法醫(yī)治的其他遺傳性疾病患兒，早期明確診斷亦十分必要，病因明確后可對其家庭進(jìn)行遺傳咨詢，開展相應(yīng)的孕期篩查和產(chǎn)前診斷，從而減少殘疾兒童的出生，對于減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)、提高人口素質(zhì)具有重要的指導(dǎo)意義。因此，對于來就診的MR/DD患兒，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查后，根據(jù)患兒的臨床特點(diǎn)選擇合適的實(shí)驗(yàn)室檢查，早期明確病因診斷意義重大。
3.1 染色體畸變
染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的疾病稱為染色體病，又稱為染色體畸變綜合征。據(jù)報(bào)道染色體畸變在MR/DD患兒中所占比例最大，達(dá)4%-28%。染色體畸變常累及多個(gè)基因，故可累及多器官多系統(tǒng)的形態(tài)和功能，臨床表現(xiàn)多樣，除智力低下和發(fā)育落后外，常伴有多發(fā)畸形：如特殊面容、內(nèi)臟及骨骼畸形。常見引起MR/DD的染色體畸變包括21-3體綜合征、13-3體綜合征、Turner綜合征、5p綜合征（貓叫綜合征）、Prader-Willi綜合征、Angelman綜合征和脆性X綜合征等。近年來關(guān)于脆性X綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道最多，故在此以脆性X綜合征為代表闡述此類疾病。
脆性X綜合征（Fragile X syndrome，F(xiàn)XS）又稱為Martin-Bell綜合征，是一種發(fā)病率僅次于21-3體綜合征的遺傳性智力低下綜合征，占遺傳性智力低下綜合征的30%。其致病基因稱為脆性X智力障礙（Fragile X-linked mental retardation type 1，F(xiàn)MR-1）基因，位于Xq27.3處，已于1991年由Verkerk AJ等定位克隆。當(dāng)FMR-1基因5’端出現(xiàn)CGG重復(fù)序列異常擴(kuò)增或CpG島的異常甲基化等變異時(shí)，則引起此病。FXS發(fā)病的性別差異十分明顯，據(jù)報(bào)道男性發(fā)病率約為1/1500，男女發(fā)率比例約為4~5: 1，且男性患兒幾乎全部表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力低下，女性攜帶者僅30%表現(xiàn)為智力低下，且程度較輕。除智力低下外，尚可伴有長臉、大耳朵、大下頜、大睪丸等癥狀。FXS可通過細(xì)胞遺傳學(xué)方法、Southern-blot雜交以及PCR確診，更多的快速、簡單、價(jià)格低廉的檢測方法如血涂片F(xiàn)MR1蛋白快速抗體檢測亦有報(bào)道。目前治療在探索階段，因此FXS的產(chǎn)前篩查十分重要。
總的來說，當(dāng)MR/DD患兒出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)首選染色體檢查：①合并先天畸形（如顱面部畸形、手足畸形、內(nèi)臟畸形等）；②家族中有MR/DD患者；③母親有不良生育史：如反復(fù)流產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎等。
由于細(xì)胞培養(yǎng)、染色技術(shù)的提高，分子遺傳學(xué)的不斷進(jìn)步，促進(jìn)了染色體定位技術(shù)的發(fā)展。近年來，大量與MR/DD相關(guān)染色體異常疾病被發(fā)現(xiàn)，由于此類疾病的染色體異常通常較為微小，用常規(guī)染色體顯帶技術(shù)難以檢測，故另起一節(jié)進(jìn)行闡述。
3.2 遺傳綜合征
近年來隨著熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）、多重連接依賴探針擴(kuò)增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、微陣列技術(shù)等一系列技術(shù)應(yīng)用于染色體、基因檢測，發(fā)現(xiàn)了許多常規(guī)光學(xué)顯微鏡不能檢測出的染色體的微小缺失或重復(fù)，稱為染色體微缺失或微重復(fù)綜合征（microdeletion or microrepetition syndrome）。
FISH技術(shù)利用熒光標(biāo)記的核酸探針與目標(biāo)核酸序列進(jìn)行雜交，經(jīng)洗滌后在熒光顯微鏡下檢測，從而分析染色體的結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)一些微小的結(jié)構(gòu)畸變，目前已被公認(rèn)為染色體微缺失或微重復(fù)檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但核酸探針的制作需要知道致病位點(diǎn)或可疑位點(diǎn)，無法對未知變異進(jìn)行篩查。MLPA技術(shù)則利用探針和靶序列DNA進(jìn)行雜交，之后通過連接和PCR擴(kuò)增，其產(chǎn)物通過毛細(xì)管電泳分離和數(shù)據(jù)收集，然后采用軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，具有同時(shí)高效檢測多個(gè)位點(diǎn)的能力，比FISH和 Southern-blot等更具優(yōu)勢。隨著微陣列技術(shù)分辨率的提高，Array-CGH、SNP Array等技術(shù)亦開始用于全基因組拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNVs）的研究。此外，MLPA可以和微陣列芯片相結(jié)合，發(fā)展成為MLPA-微陣列技術(shù)，使得實(shí)驗(yàn)操作更加簡便快捷，并可檢測出更多微小的染色體畸變。因微陣列技術(shù)檢測CNVs可發(fā)現(xiàn)多種變異，因此適應(yīng)于對不明原因的MR/DD患兒進(jìn)行篩查，有文獻(xiàn)報(bào)道使用Array-CGH對不明原因的MR/DD患兒進(jìn)行CNVs分析發(fā)現(xiàn)11.7%的患兒存在染色體微小畸變。
目前已經(jīng)報(bào)道的染色體微缺失或微重復(fù)綜合征有70余種，包括17q21.31微缺失綜合征、3q29微缺失綜合征、15q24微缺失綜合征、2q32.3q33微缺失綜合征、22q11.2微重復(fù)綜合征、7q11.23微重復(fù)綜合、17p11.2綜合征、2q23.1微重復(fù)綜合征、16p11.2微缺失綜合征[36]等。相信隨著檢測技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，還將會有更多的染色體微小畸變將被發(fā)現(xiàn)。
3.3 遺傳代謝病
遺傳代謝病（inherited metabolic disorders，IMD）又稱先天代謝性疾病（inborn error of metabolism，IEM），是遺傳性生化代謝缺陷的總稱。IMD絕大多數(shù)均屬于常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或性連鎖伴性遺傳，尚有少數(shù)為線粒體遺傳。IMD都是罕見病，但此類疾病常對機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其常在早期即累及神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)后很差，常導(dǎo)致早期夭折、終身殘疾，尤以智力殘疾為最多。常見的引起MR/DD的IMD有：苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、戈謝病、尼曼-匹克病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、肝-豆?fàn)詈俗冃缘取?/span>
由于IMD均為罕見病，故由其引起的MR/DD比例較低，占1%-5%。因此不能將血尿代謝篩查作為MD/RR診斷的常規(guī)檢查。但當(dāng)患兒合并以下表現(xiàn)：①頑固性驚厥；②黃疸、肝脾腫大、肝功能損害；③肌張力異常；④行為異常；⑤反復(fù)嘔吐、腹瀉，喂養(yǎng)困難，體重不增，體重下降，嚴(yán)重營養(yǎng)不良；⑥尿液顏色/氣味異常，毛發(fā)異常；⑦小頭畸形；⑧頭部影像學(xué)示雙側(cè)基底節(jié)病變；⑨反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重代謝性酸中毒、低血糖、高血氨者，應(yīng)考慮其為IMD高危患兒，進(jìn)一步行血尿代謝篩查十分必要。國內(nèi)外亦有不少對懷疑IMD的MR/DD患兒進(jìn)行血尿代謝篩查的文獻(xiàn)報(bào)道，其陽性檢出率可達(dá)6%-18%。
IMD的確診依賴于生化檢查，即代謝物的測定和酶活性測定。氣相色譜-質(zhì)譜分析（gas chromatography - mass spectrometry，GC-MS）和串聯(lián)質(zhì)譜分析（tandem mass spectrometry，MS-MS）已成為遺傳性代謝病最重要的診斷手段之一。目前GC-MS可識別IMD的病種已多達(dá)數(shù)十種，尤其在有機(jī)酸代謝疾病（如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥等），大大提高了篩查與診斷的效率，而MS-MS技術(shù)對脂肪酸代謝紊亂的診斷較GC-MS更有優(yōu)勢。兩者互補(bǔ)可使診斷更為可靠。但許多IMD呈急性發(fā)作，間歇期可無明顯異常代謝產(chǎn)物排出，此時(shí)行血尿代謝篩查可無明顯異常，常需多次反復(fù)檢測、多項(xiàng)檢測聯(lián)合應(yīng)用才能確診，因此其他方法如酶活性測定和分子生物學(xué)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用也十分重要。
由于遺傳代謝病大多為單基因遺傳病，少數(shù)為線粒體基因遺傳病，隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可結(jié)合DNA分析提供疾病突變的特征，通過上述的FISH、MLPA、Array-CGH、SNP Array等技術(shù)進(jìn)行基因診斷，可提高IMD的診斷率，而且還可以檢測出致病基因的攜帶者，通過遺傳咨詢指導(dǎo)優(yōu)生，在遺傳代謝病的預(yù)防方面有著重要的意義。相信隨著社會的進(jìn)步，在不久的將來，IMD的診斷會進(jìn)入嶄新的DNA水平診斷的新時(shí)期。
4 結(jié)語
遺傳性因素是引起小兒MR/DD特別是重度MR的最主要病因，嚴(yán)重危害著小兒的健康，給家庭和社會造成了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。早期診斷對于挽救部分患兒、進(jìn)行遺傳咨詢、開展優(yōu)生優(yōu)育意義重大。隨著社會經(jīng)濟(jì)文化的發(fā)展和分子生物學(xué)檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的染色體微小畸變被發(fā)現(xiàn)，越來越多的IMD的基因定位克隆和表達(dá)檢測得以實(shí)現(xiàn)，因此積極開展多科室間的合作，根據(jù)患兒特點(diǎn)選擇合適的實(shí)驗(yàn)室檢查，提高M(jìn)R/DD患兒的病因診斷率，對于減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)、改善人口素質(zhì)均具有重要的意義。
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