體內(nèi)過(guò)程
口服、注射均吸收迅速完全。可的松或氫化可的松口服后1~2h血藥濃度達(dá)高峰,作用持續(xù)8~12h。入血后氫化可的松90%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合,10%與清蛋白結(jié)合,游離型占10%。
人工合成品與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合較少(約0%),這或許是它作用較強(qiáng)的原因之一。肝、腎
疾病時(shí)皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成減少、排出增多而導(dǎo)致皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量減少,故肝、腎疾病
能使游離型藥物增多,藥理作用增強(qiáng),較易產(chǎn)生不良反應(yīng)。肝、腎功能不全者皮質(zhì)激素滅活減慢,
半衰期延長(zhǎng),而甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)肝滅活加快,半衰期縮短?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺?nèi)分別轉(zhuǎn)化為
氫化可的松和潑尼松龍才有活性,故嚴(yán)重肝病時(shí)宜用氫化可的松和潑尼松龍。當(dāng)與肝藥酶誘導(dǎo)劑
合用時(shí),需加大糖皮質(zhì)激素的用量。
根據(jù)糖皮質(zhì)激素作用時(shí)間的長(zhǎng)短,可分為短效(<12h)、中效(12~36h)和(長(zhǎng)效>36h)3類
藥理作用
糖皮質(zhì)激素類藥物作用廣泛而復(fù)雜,且與劑量大小有關(guān)。生理劑量主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程,
缺乏時(shí),將引起代謝失調(diào)甚至死亡;當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)機(jī)體分泌大量的糖皮質(zhì)激素,通過(guò)允許作用
等,使機(jī)體能適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激超生理劑量(藥理劑量)時(shí),糖皮質(zhì)激素除
影響物質(zhì)代謝外,還有抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克等廣泛的藥理作用,用于治療多種疾病。
1.抗炎作用糖皮質(zhì)激素具有非特異性抗炎作用,對(duì)各種原因(物理性、化學(xué)性、生物性、
免疫性等)引起的炎癥都有很強(qiáng)的抑制作用在炎癥早期,可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、
炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng),從而緩解紅、腫、熱、痛等癥狀;在炎癥后期,可抑制毛細(xì)血管和成
纖維細(xì)胞的增生,延緩肉芽組織的生成,防止粘連及瘢痕形成,減輕后遺癥。但必須注意,炎癥
反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能,糖皮質(zhì)激素在抗炎的同時(shí),也降低了機(jī)體的防御功能,可導(dǎo)致感染
擴(kuò)散與傷口愈合延緩。其抗炎機(jī)制與下列因素有關(guān):
(1)抑制前列腺素和白三烯類致炎因子的釋放:通過(guò)抑制磷脂酶A2活性,減少花生四烯酸生
成,導(dǎo)致前列腺素和自三烯等致炎因于減少?gòu)亩种蒲軘U(kuò)張、滲出和白細(xì)胞趨化等作用。
(2)穩(wěn)定溶酶體膜:在致炎因子刺激下溶酶體膜脆性增加,易破裂釋放多種組織蛋白酶和水
解酶,導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷,釋放組胺、5-HT緩激肽等致炎因子,使炎癥加重。大劑量糖皮質(zhì)
激素能穩(wěn)定溶酶體膜,減少溶酶體內(nèi)酶的釋放。
(3)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,改變血管反應(yīng)性:使肥大細(xì)胞脫顆粒減少,進(jìn)而減少組胺的釋放,減輕炎癥反應(yīng);增強(qiáng)血管對(duì)茶酚胺的敏感性,增加血管張力,降低通透性,減輕滲出。
(4)緩解炎癥的細(xì)胞反應(yīng):通過(guò)抑制前列腺素、白三烯、組胺、5-HT、緩激肽等多種致炎因子的產(chǎn)生和釋放,進(jìn)而阻止中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的滲出、游走及向炎癥部位的聚集,減輕炎癥的細(xì)胞反應(yīng)。
(5)抑制肉芽組織增生:通過(guò)抑制DNA的合成而直接抑制成纖維細(xì)胞的增生,延緩肉芽組織生成,減輕炎癥后期的粘連和痕形成。
2.抗免疫作用大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用,而呈現(xiàn)出較強(qiáng)的抗免疫作用。小劑量主要抑制細(xì)胞免疫,大劑量則能抑制由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿母細(xì)胞的過(guò)程,使抗體
生成減少,干擾體液免疫。糖皮質(zhì)激素還可抑制過(guò)敏性介質(zhì)的產(chǎn)生,減輕過(guò)敏癥狀。但應(yīng)注意,
抗免疫減輕癥狀的同時(shí),也降低了機(jī)體的保護(hù)性免疫力。其作用機(jī)制可能為:
(1)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理,干擾淋巴細(xì)胞的識(shí)別及抑制淋巴細(xì)胞的增殖與分化。
(2)加速參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞的破壞和解(如骨髓、肝、淋巴結(jié)等),使血中淋巴細(xì)胞減少體,
也可使淋巴細(xì)胞移行至血管以外的組織
(3)干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖,阻斷T細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的就集聚
3.抗內(nèi)毒素作用細(xì)菌內(nèi)毒素可致機(jī)體高熱乏力、食欲缺乏等毒血癥狀。糖皮質(zhì)激素可提
高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力,能迅速退熱并緩解毒血癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素,對(duì)外毒素?zé)o
作用。其作用機(jī)制可能為:穩(wěn)定溶酶體膜,減少內(nèi)源性致熱原的釋放,抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞
對(duì)致熱原的反應(yīng),從而產(chǎn)生良好、迅速的退熱作用。
4.抗休克作用大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)各種休克具有一定的對(duì)抗作用,特別是感染中毒性休
克其機(jī)制除與炎、抗免疫及抗毒作用有關(guān)外,可能與下列因素有關(guān):①加強(qiáng)心肌收縮力,使
心排出量增加;②降低血管對(duì)縮血管活性物質(zhì)的敏感性,解除血管痙攣,改善微循環(huán);③穩(wěn)定溶
酶膜,減少心肌抑制因子的形成,從而防止心肌抑制因子所致的心肌收縮無(wú)力與內(nèi)臟血管收縮
及單在細(xì)胞吞功能降低等病理變化;④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力
5.對(duì)代謝的影響
(1)糖代謝:糖皮質(zhì)激素在維持血糖正常水平和肝與橫紋肌的糖原含量方面有重要作用。能
增加肝、肌糖原含量,并且升高血糖,其機(jī)制為①促進(jìn)糖原異生;②減慢葡萄糖的分解,利用丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎再合成葡萄糖,增加血糖的來(lái)源;③減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用
(2)脂質(zhì)代謝:短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)脂質(zhì)代謝無(wú)明顯影響;大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可增高血漿膽
固醇激四肢皮下的脂酶,促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、上胸部、頸背部、部和臀
部,形成向心性肥胖,表現(xiàn)為“滿月臉”和“水牛背”蛋白質(zhì)代謝:糖皮質(zhì)激素能加速胸腺、淋巴結(jié)、肌肉、皮膚、骨等組織處的蛋白質(zhì)分解代謝,增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量,造成負(fù)氮平衡;大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)合成長(zhǎng)期應(yīng)用可致淋巴結(jié)、胸腺萎縮,生長(zhǎng)減慢,肌肉萎縮,皮膚變薄,骨質(zhì)疏松和傷口愈合延遲等
(4)水和電解質(zhì)代謝:糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣保排鉀作用,長(zhǎng)期大量應(yīng)用時(shí),作用較明顯,能增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素的作用,減少腎小管對(duì)水的重吸收。長(zhǎng)期用藥可造成骨質(zhì)脫鈣,可能與其減少小腸對(duì)鈣的吸收、抑制腎小管對(duì)鈣的重吸收有關(guān)
6.允許作用糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞無(wú)直接作用但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有條件,稱為允許作用。如糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用等
7.其他作用
(1)對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響:糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能,使紅細(xì)胞和血紅蛋白的含量增高;大劑量可使血小板增多,提高纖維蛋白原濃度,縮短凝血時(shí)間;中性粒細(xì)胞數(shù)目增多,但卻抑制其游走、吞噬及消化等功能;使血中淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少
(2)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響:糖皮質(zhì)激素能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等,偶可誘發(fā)精神失常,大劑量時(shí)對(duì)兒童可致驚厥;此外,能降低大腦的電興奮閾,促使癲病發(fā)作,故精神病和癲癇患者慎用。
(3)對(duì)消化系統(tǒng)的影響:糖皮質(zhì)激素增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增加食欲,促進(jìn)消化,但大劑量應(yīng)用,可誘發(fā)或加重潰瘍。
(4)對(duì)骨骼的影響:長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可引起骨質(zhì)疏松,出現(xiàn)腰背疼痛,甚
至發(fā)生壓縮性骨折、股骨頭壞死等。
(5)增強(qiáng)應(yīng)激能力:在應(yīng)激狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的需求量大增,而分泌量往往不
能滿足需要,應(yīng)及時(shí)適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素。
臨床應(yīng)用
1.替代療法生理劑量適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(包括腎上腺危象和艾迪
生病),腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后等。
2.嚴(yán)重感染原則上用于嚴(yán)重感染同時(shí)伴有毒血癥者,如中毒性菌痢、暴發(fā)型流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)以上疾病進(jìn)行治療
時(shí),應(yīng)權(quán)衡利弊,因糖皮質(zhì)激素?zé)o抗菌和抗結(jié)核作用,并降低機(jī)體防御功能,促進(jìn)感染擴(kuò)散,故在大劑量使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí),必須應(yīng)用足量、有效抗生素或抗結(jié)核藥物。對(duì)病毒性感染,般不用糖皮質(zhì)激素,因其無(wú)抗病毒作用,且目前無(wú)有效的抗病毒藥。但對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等,為迅速控制癥狀,防止發(fā)生并發(fā)癥,可采用大劑量突擊療法緩解癥狀,病情好轉(zhuǎn)后迅速撤藥。
3防止某些炎癥后遺癥結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎
及睪丸炎等易產(chǎn)生粘連及瘢痕形成,早期使用糖皮質(zhì)激素能減輕或防止后遺癥的發(fā)生;對(duì)角膜炎、鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以消炎止痛,防止角膜混濁和瘢痕粘連的發(fā)生。
4.自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病
(1)自身免疫性疾病:對(duì)風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、硬皮病、重癥肌無(wú)力、腎病綜合征等應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀,一般采用綜合療法,不宜單獨(dú)用。
(2)變態(tài)反應(yīng)性疾病;,對(duì)蕁麻疹、花粉癥、血清病、血管神經(jīng)性水腫、嚴(yán)重輸血輸液反應(yīng)、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克等,應(yīng)以抗組胺藥、擬腎上腺素藥、鈣劑治療,無(wú)效或病情嚴(yán)重時(shí)可合用糖皮質(zhì)激素。
(3)器官移植:如腎移植、骨髓移植、肝移植等,常與其他免疫抑制藥合用,抑制術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。
5.抗休克糖皮質(zhì)激素適用于各種休克,有助于患者度過(guò)危險(xiǎn)期。對(duì)感染中毒性休克,需合用足量、有效的抗生素,見(jiàn)效后即可停用。對(duì)過(guò)敏性休克宜首選腎上腺素,次選糖皮質(zhì)激素,對(duì)病情較重的患者可合用糖皮質(zhì)激素。對(duì)心源性休克,需結(jié)合病因治療。對(duì)低血容量性休克,應(yīng)首先補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血,療效不佳時(shí)合用超大劑量糖皮質(zhì)激素。
6某些血液病用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫
癜等血液病,作用不持久,停藥后易復(fù)發(fā)。
7.局部應(yīng)用對(duì)某些皮膚病,如接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎等有一定療效。多采用氫化可的松或氟輕松軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩┚植坑盟?。也可與普魯卡因等局麻藥配合,
局部注射用于肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損
不良反應(yīng)及用藥護(hù)理
1.不良反應(yīng)
(1)長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)
1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征(庫(kù)欣綜合征):與脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂有關(guān),表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、高血壓、低血鉀、糖尿病等,一般停藥后可自行消退,必要時(shí)采取低鹽、低糖、高蛋白飲食等措施,也可用降壓藥、降血脂藥和氯化鉀等對(duì)癥治療。
2)透發(fā)和加重感染:因糖皮質(zhì)激素能降低機(jī)體防御能力,且無(wú)抗菌作用,故可誘發(fā)感染和使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散,如病毒、霉菌、結(jié)核病灶惡化。因此,必須提高警惕,必要時(shí)與抗病毒藥、抗真菌藥或抗結(jié)核藥等合用。
3)誘發(fā)或加重潰瘍:因糖皮質(zhì)激素能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液的分泌,降低胃黏膜的抵抗力,故可誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍,甚至出血或穿孔。少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝,必要時(shí)可選用抗膽堿藥或抗酸藥,不宜與引起胃出血的藥物(如阿司匹林、吲哚美辛等)合用。
4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥:因水、鈉潴留和血脂升高可引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。
5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩:因糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解,抑制其合成以及增加鈣磷排泄。多見(jiàn)于兒童、絕經(jīng)期婦女及老人。
6)其他:精神失常,與腦神經(jīng)元遞質(zhì)異常有關(guān);癲癇發(fā)作,與驚厥閾降低有關(guān);青光眼,與前房角小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膠原束腫脹有關(guān)。妊娠前3個(gè)月使用偶可引起胎兒畸形。
(2)停藥引起的不良反應(yīng)
1)藥源性腎上腺皮質(zhì)功能不全:長(zhǎng)期連續(xù)用藥,通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔?使下丘腦一垂體一腎上腺
皮質(zhì)系統(tǒng)抑制,可使垂體分泌ACTH減少腎上腺皮質(zhì)萎縮。若突然停藥或減量過(guò)快,外源性糖
皮質(zhì)激素減少,而內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)激素又不能立即分泌補(bǔ)足,故可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全,
表現(xiàn)為疲乏無(wú)力,情緒消沉,惡心嘔吐,食欲缺乏等癥狀。尤其在停藥后1年內(nèi),患者在感染、
手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩等應(yīng)激狀態(tài)下,可發(fā)生腎上腺危象,除上述癥狀外,還伴有心率加快、低血壓、
低血糖、休克等。故對(duì)于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者,應(yīng)注意停藥過(guò)程要緩慢,切忌突然停藥;
盡量減少每日維持量或采用隔日療法;在停藥數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi),遇到應(yīng)激情況,應(yīng)及時(shí)給予足
量糖皮質(zhì)激素作應(yīng)激替代治療。
2)反跳現(xiàn)象及停藥反應(yīng):長(zhǎng)期用藥后因減量太快或突然停藥時(shí)原疾病復(fù)發(fā)或加重的現(xiàn)象,稱
為反跳現(xiàn)象,是由于患者對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴性或病情尚未完全控制所致。應(yīng)加大劑量繼續(xù)治
療,待癥狀有所緩解后再緩慢減量,直至停藥。長(zhǎng)期用藥因減量太快或突然停藥時(shí),個(gè)別患者出
現(xiàn)一些原來(lái)疾病沒(méi)有的癥狀如肌痛、肌僵直、關(guān)節(jié)痛、疲乏無(wú)力、發(fā)熱等,稱為停藥反應(yīng)。
2.用藥護(hù)理
(1)長(zhǎng)期用藥會(huì)降低患者免疫力,故用藥期間要注意個(gè)人營(yíng)養(yǎng)及衛(wèi)生,防止感染。
(2)長(zhǎng)期用藥會(huì)影響機(jī)體代謝,故用藥期間要監(jiān)測(cè)血壓、血糖、血鉀、大便潛血試驗(yàn);宜用進(jìn)食低鹽、低糖、高蛋白、高維生素、含鉀豐富的食物,忌飲酒和咖啡。
(3)兒童及老人易致骨質(zhì)疏松甚至自發(fā)性骨折,可補(bǔ)鈣。還應(yīng)定期做骨骼的X片檢查。
(4)可引起胃酸增多,故長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者,必要時(shí)可加服胃酸抑制藥和胃黏膜保護(hù)藥。避免和解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥合用,否則易致消化性潰瘍。
(5)有致畸作用,孕婦禁用;哺乳期婦女接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)停止哺乳。
(6)因有中樞興奮作用,有癲癇或精神病史者禁用或慎用。
(7)因有停藥反應(yīng),故告訴患者長(zhǎng)期用藥不可突然停藥或增減藥量,應(yīng)根據(jù)病情變化,遵照醫(yī)囑進(jìn)行增減藥量。
(8)與肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥鈉等合用時(shí),應(yīng)增加糖皮質(zhì)激素的用量;與胰島素或口服降糖藥合用時(shí),可使降糖藥的效應(yīng)降低;與強(qiáng)心苷類藥物合用時(shí),應(yīng)注意補(bǔ)鉀,以避免誘發(fā)強(qiáng)心苷類藥物中毒。
(9)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥,抗菌藥物不能有效控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等,活動(dòng)性消化性潰瘍或角膜潰瘍,新近胃腸吻合術(shù),骨折,嚴(yán)重高血壓,糖尿病,孕婦,嚴(yán)重精神病和癲癇患者等禁用。
用法及療程
1.大劑量突擊療法 用于嚴(yán)重中毒感染及各種休克。氫化可的松首劑靜脈滴注20-300mg，1日量可達(dá)1g以上,療程不宜超過(guò)3d。治療休克可用超大劑量,每次靜脈注射氫化可的松1g,每日4~6次。大劑量應(yīng)用時(shí)宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止急性上消化道出血。
2.一般劑量長(zhǎng)期療法用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤等。開(kāi)始時(shí),用潑尼松10~20mg或其他制劑的等效劑量,每日3次,有療效后逐漸減量至維持量,持續(xù)數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
3.小劑量替代療法,用于垂體前葉功能減退、艾迪生病、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后?？诜傻乃擅咳?2.5~25mg,或氫化可的松每日10~20mg
4.隔日療法根據(jù)糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性每日上午8~10時(shí)為分泌最高峰,隨后逐漸下降,午夜12時(shí)分泌最低。將2d總藥量在隔日早晨一次服用的給藥方法。此種給藥方法對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能抑制較小,停藥反應(yīng)相對(duì)減少。宜用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑。
5.局部用藥對(duì)某些皮膚病及眼前部炎癥如結(jié)膜炎、虹膜炎等多采用氫化可的松或氟輕松軟
膏等。也可與普魯卡因等局麻藥配合,用于局部封閉等。
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