康愛管家-抗癌管家提示：KRAS突變號(hào)稱史上最難癌基因，但這個(gè)在過去讓醫(yī)生們束手無(wú)策的基因突變，如今涌現(xiàn)出眾多抗癌藥：AMG 510、MRTX-849、RMC-4630、PD-1……最強(qiáng)肺癌控制率達(dá)100%！
40年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了KRAS基因突變可能和癌癥發(fā)生有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約22%的癌癥患者都有KRAS突變，尤其是胰腺癌（68%）、膽管癌（27%）和肺癌（17%）……
所以，如果有藥物抑制KRAS突變，就能治療這些患者。
曾經(jīng)，很多藥物都嘗試過去攻克KRAS這個(gè)堡壘，司美替尼、卡比替尼、玻瑪西林……但全部失敗了。
因此，很多人認(rèn)為：KRAS基因沒有成藥性，根本沒有藥物可以降服它。
但近幾年，多個(gè)針對(duì)KRAS靶點(diǎn)的抑制劑相繼研發(fā)，讓KRAS突變“不可成藥”的魔咒將成為歷史。
最不想看到的基因突變—KRAS突變
KRAS屬于RAS基因家族主要成員之一，KRAS基因?qū)嶋H上是人體內(nèi)的一個(gè)正?；?，抽煙、遺傳等很多因素可以引起KRAS基因中堿基配對(duì)發(fā)生錯(cuò)誤，出現(xiàn)突變。KRAS基因突變占非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）總數(shù)的20%~30%，肺腺癌較高，肺鱗癌中比較罕見，KRAS G12C是最常見的KRAS突變類型。
醫(yī)生和病人最不愿意看到KRAS基因突變，一方面因?yàn)镵RAS基因突變是影響TKI類靶向藥物療效的不利因素，只要有KRAS基因突變，常見的針對(duì)EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向藥物都無(wú)法使用。另一方面，具有KRAS基因突變的肺癌患者往往化療藥物效果不佳，使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯(lián)合鉑類化療效果要比沒有KRAS突變的病人要差。
但是，魔高一尺，道高一丈。在科學(xué)家持續(xù)不斷的努力之下，KRAS這座堡壘終于被轟開了幾個(gè)小口。最近幾年，多個(gè)靶向或者免疫治療藥物，在KRAS突變患者身上展現(xiàn)了“優(yōu)秀”的臨床數(shù)據(jù)，下面就一起來(lái)一探究竟。
01
AMG 510首造奇跡，單藥有效率可達(dá)54%
AMG 510是一種新型小分子抑制劑，它可通過對(duì)突變KRAS蛋白的12號(hào)半胱氨酸（G12C）進(jìn)行不可逆的結(jié)合，而將其鎖定在失活狀態(tài)。由于它對(duì)KRAS G12C有高度選擇性，因此AMG 510無(wú)論是作為單藥，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。還是與其他靶向療法和免疫療法進(jìn)行組合，都有望帶來(lái)高度的治療潛力。據(jù)了解，研發(fā)公司通過篩選了六百多個(gè)化學(xué)分子后，才得到AMG 510這個(gè)小分子抑制劑。
AMG 510在去年的ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會(huì)議上亮相。I期研究的結(jié)果顯示，AMG 510治療KRAS突變的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。
AMG 510是近些年來(lái)第一個(gè)達(dá)到臨床階段的KRAS G12C抑制劑。此外研究還發(fā)現(xiàn)AMG 510可以增敏PD-1抗體的療效，國(guó)外已經(jīng)啟動(dòng)AMG510聯(lián)合PD-1的臨床試驗(yàn)，讓我們拭目以待。
更好的消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經(jīng)來(lái)到中國(guó)，即將正式開展臨床試驗(yàn)。3月9日，CDE（國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心）官網(wǎng)公布，安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國(guó)內(nèi)晚期腫瘤患者，科普君將會(huì)密切關(guān)注，及時(shí)為大家提供招募信息。
02
MRTX849后線治療KRAS，控制率100%
MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變開發(fā)的特異性小分子口服抑制劑。其對(duì)KRAS G12C突變體的抑制效果在納摩爾（nM）水平即可顯現(xiàn)，且具非常好的選擇性，對(duì)KRAS G12C的選擇性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外，MRTX849還具有口服利用度高、半衰期長(zhǎng)等多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。 下面一起來(lái)看一下MRTX849的研究時(shí)間軸：
2017
Mirati披露了KRAS G12C抑制劑的臨床前研究，聲稱計(jì)劃下半年獲得IND（新藥臨床試驗(yàn)）申報(bào)的候選化合物；
2018.4
Mirati公布化合物代號(hào)為MRTX-849；
2018.10
Mirati遞交IND（新藥臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)，30天后獲FDA批準(zhǔn)；
2019.1
MRTX849的I期臨床開展；
2019.10
MRTX849的I期/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布。
一期臨床研究納入了17例既往接受過全身治療的KRAS G12C突變晚期實(shí)體瘤患者，12例患者可供評(píng)估（6例NSCLC，4例結(jié)直腸癌，2例闌尾癌），而最終的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也是相當(dāng)完美。
在經(jīng)過治療后，6例肺癌患者，3例腫瘤明顯縮小，3例病人疾病穩(wěn)定。12例療效可評(píng)價(jià)的患者，抗癌控制率高達(dá)100%，肺癌客觀有效率為50%。
入組的患者，絕大多數(shù)都是至少接受過3種以上不同標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的難治性晚期癌癥病友，入組該臨床試驗(yàn)后，依然取得了100%的腫瘤控制，的確是潛在的重磅炸彈級(jí)的靶向藥。
其中一個(gè)典型的病歷就是一名61歲的晚期肺癌患者，接受過6種方案的化療、1種MEK抑制劑靶向治療、1種PD-1抗體治療（K藥），均失敗——6種化療、1種靶向藥、1種免疫治療，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。均失敗的晚期肺癌，不得不說是極端難治的“無(wú)藥可救”的狀態(tài)，而入組臨床試驗(yàn)后，腫瘤縮小62%，且療效一直保持。
03
RMC-4630后線控制率67%，聯(lián)合AMG 510開啟新試驗(yàn)，直奔KRAS雙靶治療時(shí)代！
RMC-4630是口服的SHP2變構(gòu)抑制劑，臨床前研究顯示，RMC-4630對(duì)于SHP2依賴型RAS信號(hào)突變有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴(kuò)增等等。這是繼去年AMG 510及MRTX849兩藥問世后，第三個(gè)備受矚目的KRAS藥物。
該藥的臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)共分析了18例KRAS突變晚期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，最佳療效DCR為67%。對(duì)于KRAS G12C突變患者，DCR達(dá)到75%。有望和AMG 510及MRTX849組成治療KRAS的三叉戟。
值得鼓舞的是，細(xì)胞學(xué)研究顯示AMG 510與SHP2抑制劑聯(lián)合治療KRAS G12C腫瘤有不錯(cuò)的協(xié)同作用，療效優(yōu)于其他組合。因此，科學(xué)家們已經(jīng)準(zhǔn)備RMC-4630與AMG 510聯(lián)合用藥，開啟KRAS突變雙靶治療的臨床試驗(yàn)探索。
04
KRAS突變更容易從PD-1治療中獲益，免疫治療不缺席
免疫治療作為近些年發(fā)展的大趨勢(shì)，對(duì)于KRAS突變患者的治療同樣值得關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變患者的PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高。PD-L1表達(dá)和TMB越高，通常免疫治療效果越好。
而且在2019年底的ESMO免疫腫瘤學(xué)大會(huì)上報(bào)道了K藥（帕博利珠單抗）的兩個(gè)探索性分析，結(jié)果顯示：K藥單藥或聯(lián)合化療一線（初始）治療KRAS突變非鱗非小細(xì)胞肺癌療效良好，客觀緩解率40%以上?？拱┕芗?康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。K藥單藥治療KRAS突變，PD-L1陽(yáng)性患者，客觀緩解率達(dá)到56.7%?？梢姡庖咧委熢贙RAS突變患者中可能會(huì)取得意想不到的效果。
針對(duì)EGFR和BRAF等其他驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)展的突變，研究人員們已經(jīng)成功開發(fā)了個(gè)體化的療法。而作為史上最難攻破的基因突變KRAS，相信也會(huì)很快趕上其他突變基因的步伐，研制出可以臨床應(yīng)用的靶向藥。而我們患者在病理確診后，首先必須要做的事情是：基因檢測(cè)，基因檢測(cè)，基因檢測(cè)，重要的事情說三遍！根據(jù)檢測(cè)結(jié)果找到最適合我們的治療方法。我們也期待新藥早日上市，造福大眾！
本文轉(zhuǎn)自肺癌康復(fù)圈（由“抗癌管家網(wǎng)站-康愛管家”轉(zhuǎn)載分享）
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