在過(guò)去的10至15年中，癌癥基因組測(cè)序的發(fā)展已鑒定出許多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....這些發(fā)現(xiàn)使癌癥學(xué)家們不斷努力研發(fā)出一代又一代針對(duì)這些基因突變的靶向藥物，使得癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長(zhǎng)，生活質(zhì)量更高。

然而，作為人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發(fā)現(xiàn)至今的30多年里，還沒有一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。

而在2019年，針對(duì)KRAS這一靶點(diǎn)的抑制劑AMG510終于攻破了這一堡壘，讓”不可成藥“的魔咒將成為歷史。

好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經(jīng)來(lái)到中國(guó)，即將正式開展臨床試驗(yàn)。3月9日，CDE（國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心）官網(wǎng)公布，安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國(guó)內(nèi)晚期腫瘤患者，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)將會(huì)密切關(guān)注，及時(shí)為大家提供招募信息。

KRAS克星現(xiàn)世！疾病控制率達(dá)100%！

經(jīng)過(guò)30年的不懈努力，2019年，一款針對(duì)KRAS G12C這一特定的亞突變靶點(diǎn)的藥物療法迅速火遍了腫瘤界和病友圈，登上了Nuture等頂級(jí)期刊，并在ASCO,AACR腫瘤學(xué)盛會(huì)上發(fā)表，取得了突破性的成就，可使小鼠腫瘤消失，并使肺癌患者的腫瘤縮小，雖然這些藥物還未確定是否能增加癌癥患者的壽命，但目前已公布的數(shù)據(jù)足以讓醫(yī)學(xué)界振奮。

• 經(jīng)過(guò)三十年的研究，AMG 510是第一個(gè)達(dá)到臨床階段的KRAS G12C抑制劑！
• 首次人體結(jié)果顯示KRAS突變實(shí)體瘤的初步安全性，耐受性數(shù)據(jù)和抗腫瘤活性！

FDA已經(jīng)授予了AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。

首次人體試驗(yàn)，Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實(shí)體瘤可供評(píng)估，其中10例非小細(xì)胞肺癌，19例腸癌等實(shí)體瘤。

重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對(duì)于無(wú)藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來(lái)來(lái)逆轉(zhuǎn)奇跡！5例部分緩解的患者仍在繼續(xù)服藥中（7.3-27.4周），最長(zhǎng)的已經(jīng)超過(guò)27周。

AMG510耐受性非常好，主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關(guān)的4級(jí)以上不良反應(yīng)。

一位為55歲男性NSCLC患者，既往嘗試了幾乎所有的治療方案，（包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）均以失敗告終，后用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時(shí)達(dá)到完全緩解，病灶已經(jīng)消退到無(wú)法測(cè)量。

研究人員報(bào)告說(shuō)，除阻斷KRAS（G12C）蛋白外，AMG510還刺激稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。

此前的小鼠試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)AMG510的效力是原始藥物的十倍！

當(dāng)與PD-1抑制劑（可消除T細(xì)胞的制動(dòng)作用）組合使用時(shí)，10只小鼠中的9只腫瘤都消失了。更重要的是，聯(lián)合治療似乎避免了癌癥復(fù)發(fā)。在通過(guò)這種組合治愈的小鼠中，其免疫系統(tǒng)阻止了新植入的KRAS G12C突變癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。還防止了帶有不同KRAS突變（稱為G12D）的新植入癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

我們期待這款藥物盡快取得進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)，同時(shí)希望國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)的開展能給更多患者帶來(lái)全新的希望。

癌癥難以攻克的堡壘-Kras基因

KRAS突變是最致命的癌癥生長(zhǎng)和發(fā)展的初始驅(qū)動(dòng)遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預(yù)后較差，并且對(duì)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS基因突變出現(xiàn)在近：

90%的胰腺癌中，

30-40%的結(jié)腸癌中，

15-20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌）。

盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。

KRAS突變會(huì)產(chǎn)生連續(xù)生長(zhǎng)信號(hào)，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑的鏈反應(yīng)中從一種蛋白質(zhì)傳遞到下一種蛋白質(zhì)。

超過(guò)六種信號(hào)通路來(lái)自KRAS，如果一個(gè)受損，其他的可以修復(fù)或規(guī)避它。

這可能是為什么阻斷一種KRAS信號(hào)通路的藥物可以減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但通常不能殺死它們。

近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見的個(gè)體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。

KRAS G12C突變頻率

AMG510就是專門這種突變亞型的。最初是在2013年被研發(fā)，是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KRAS抑制劑。AMG 510具有很高的選擇性，僅與6,000多種蛋白質(zhì)中的KRAS G12C結(jié)合，并且迄今為止在臨床研究中沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。

AMG510的作用機(jī)制

特異性結(jié)合KRAS G12C

鎖定

失活

直擊KRAS，眾多好藥在路上！

關(guān)于AMG510，目前國(guó)際上有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在招募，一項(xiàng)是針對(duì)KRAS p.G12C突變的晚期實(shí)體瘤，另一項(xiàng)是AMG 510結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）治療晚期實(shí)體瘤，所以做過(guò)檢測(cè)的患者快去看看你的報(bào)告里有沒有KRAS p.G12C突變，在過(guò)去，醫(yī)生或許只能遺憾的告訴你，這個(gè)突變目前沒有任何藥物可用，但是現(xiàn)在，已經(jīng)有眾多好藥即將讓它乖乖投降。

MRTX849

另一家公司Mirati在AACR期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》上的一篇論文中也報(bào)告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結(jié)腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

羥氯喹聯(lián)合曲美替尼

除了Mirati公司的MRTX849和安進(jìn)公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)存活時(shí)間。這項(xiàng)研究結(jié)果目前開展兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)已經(jīng)招募參與者，另一項(xiàng)預(yù)計(jì)將在不久的將來(lái)推出。詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢。

史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問(wèn)世，從此，無(wú)論是肺癌還是其他癌癥如結(jié)直腸癌、胰腺癌等又將多了一個(gè)有治療希望的檢測(cè)靶點(diǎn)！我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大眾！