RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三個(gè)基因，KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突變頻率更是超過EGFR和ALK，成為NSCLC中最常見的突變性致癌基因之一。其中，KRASG12C 突變約占所有KRAS突變的44％，NSCLC中最常見，占14％，其次是大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。截止目前，尚未有任何靶向KRAS的藥物上市。
在剛剛結(jié)束的2021年歐洲肺癌大會(ELCC Virtual 2021)上，靶向KRASG12C的藥物的Adagrasib（研發(fā)代號為MRTX849）展現(xiàn)出很好的療效，KRYSTAL-1研究結(jié)果的公布為NSCLC“老大難靶點(diǎn)”帶來新的希望，一起來看一下KRYSTAL-1研究。
NSCLC隊(duì)列：
ELCC2021公布的NSCLC隊(duì)列的數(shù)據(jù)。79例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者，接受Adagrasib治療600 mg（BID）。
截至2020年8月30日，最常報(bào)告（> 20％）的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）包括：惡心（54％）、腹瀉（48％）、嘔吐（34％）、疲勞（28％）和ALT升高（23％）。唯一報(bào)道的3/4級治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件是低鈉血癥（3％，2/79）。
在可評估的51位KRAS突變的患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達(dá)64％（9/14）。
中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）9.2個(gè)月。
Mirati公司表示，計(jì)劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請（NDA）。在G12C的治療上，2020年12，安進(jìn)正式向FDA提交了Sotorasib（AMG510）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的上市許可申請。二者是KRAS領(lǐng)域發(fā)展最快的兩款藥物，那么AMG510和MRTX849 療效誰更勝一籌呢？
2020世界肺癌大會將二者進(jìn)行了比較：
在ORR方面，AMG510ORR為37%，比MRTX849略低，但是AMG510的樣本量要多很多，并且有3個(gè)CR。DOR和PFS二者相當(dāng)。安全性上AMG510更好，尤其是沒有QT延長的心臟毒性。
此外在30%的G12C突變的NSCLC患者中會合并STK11的突變，在這部分患者中AMG510的ORR是40%（14/35），類似的在MRTX849中要更高，ORR為64%（9/14）。
CRC隊(duì)列：
在CRC隊(duì)列可評估的18例患者中，ORR17%，DCR94%。
其他實(shí)體瘤隊(duì)列：
總之，無論是已經(jīng)提交上市申請的AMG510,還是展現(xiàn)很好臨床療效的MRTX849，歷經(jīng)多年，不可成藥的靶點(diǎn)終于迎來突破，這為全球腫瘤患者帶來福音。相信在不太遙遠(yuǎn)的未來，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面。
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