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失眠啊，其實是個非常主觀的問題。入睡困難、睡眠質(zhì)量不佳、頻繁醒來、未達到預(yù)期睡眠時間，這些都算是主觀意義上的失眠。
失眠的后果相信大家也都或多或少有多體會，上班沒精神、工作沒效率，長期下來會影響生活質(zhì)量，造成醫(yī)療保健和事故風(fēng)險增加，同時也是抑郁、焦慮、酒精依賴等精神疾病和代謝、心血管疾病的風(fēng)險因素。
治療失眠，可以從睡眠環(huán)境干預(yù)、心理干預(yù)和藥物干預(yù)入手，但是大部分患者都會直接尋求藥物幫助。在此基礎(chǔ)上，安眠藥會不會產(chǎn)生依賴性，副作用大不大，到底哪種安眠藥最管用，就成了患者常年關(guān)注卻好像始終沒有定論的問題。
針對這些問題，牛津大學(xué)的Andrea Cipriani和他的研究團隊在《柳葉刀》上發(fā)表了重磅文章，將現(xiàn)有的催眠藥物在區(qū)分急性治療和長期治療的基礎(chǔ)上，對藥物療效、可接受性、耐受性、安全性等多項臨床主要結(jié)局進行了比較，為指導(dǎo)成人失眠藥物選擇提供了證據(jù)基礎(chǔ)。
研究結(jié)果顯示，經(jīng)過綜合考量，lemborexant和右佐匹克隆在療效、可接受性和耐受性方面表現(xiàn)良好，但同時，這兩種藥物也有一些不可忽視的缺陷。
我們先來對安眠藥的種類進行一下歸納分類。
①苯二氮卓類藥物，例如勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、艾司唑侖等。在此研究中，根據(jù)半衰期將苯二氮卓類藥物分為三類，分別為短效（＜6小時）、中效（6-24小時）和長效（＞24小時）。
②Z類藥物，例如佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦等。
③抗組胺類藥物，例如苯海拉明、多西拉敏、多慮平、曲唑酮等。
④松果體激素類，例如褪黑素、雷美替胺等。
⑤食欲素受體拮抗劑，例如lemborexant、seltorexant等新型安眠藥物。
在此次系統(tǒng)評價中，研究人員只納入了雙盲隨機對照試驗，排除了毒副作用明顯或濫用、依賴風(fēng)險的藥物以及納入繼發(fā)性失眠患者的試驗。主要結(jié)局為療效（定義為患者主訴的睡眠質(zhì)量或?qū)λ咧笖?shù)的滿意度）、可接受性（通過因任何原因停止治療的患者比例衡量）、耐受性（通過因任何不良事件而退出試驗的患者比例衡量）和安全性（通過至少發(fā)生一種不良事件患者人數(shù)衡量）。
研究人員分別評估了各藥物急性和長期治療的療效、可接受性和耐受性，其中急性治療結(jié)局定義為治療4周的數(shù)據(jù)（或優(yōu)先選擇最接近4周的數(shù)據(jù)），長期治療結(jié)局定義為治療3個月的數(shù)據(jù)。
研究選擇過程
研究納入了1977年5月1日至2021年11月25日期間發(fā)表的170項隨機對照試驗，最終共154項試驗納入分析，包括35280名患者分別接受共36種安眠藥物治療，12670名參與者隨機分配為安慰劑對照。全部參與者平均年齡為51.7歲，62.8%為女性。
除米氮平外，所有安眠藥物都在一項或多項試驗中與安慰劑進行了急性治療和長期治療的隨機對照試驗。但是對于藥物之間的相互比較，只有部分藥物急性治療的頭對頭試驗結(jié)果，長期治療只能依靠藥物和安慰劑的對照研究進行分析。
在療效方面，多種藥物都在急性治療中優(yōu)于安慰劑，如苯二氮卓類藥物（包括短效、中效和長效）、多拉西敏、右佐匹克隆、lemborexant等，但是由于多種藥物缺乏長期治療數(shù)據(jù)，只能得出右佐匹克隆和lemborexant的長期治療效果優(yōu)于安慰劑的結(jié)論。而藥物之間的相互比較也只有短期治療數(shù)據(jù)，短效苯二氮卓類藥物優(yōu)于lemborexant。
右佐匹克隆和emborexant與安慰劑對比的主要研究結(jié)局
可接受性方面，中效/長效苯二氮卓類藥物和右佐匹克隆的急性治療結(jié)局優(yōu)于雷美替胺，而右佐匹克隆在長期治療結(jié)局也優(yōu)于雷美替胺，同時優(yōu)于雷美替胺的還有唑吡坦。耐受性方面，右佐匹克隆也顯示出更優(yōu)于佐匹克隆的急性治療結(jié)局。
安全性方面，苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦和佐匹克隆劣于安慰劑、多慮平和扎來普隆，佐匹克隆劣于lemborexant和褪黑素。
具體來說，右佐匹克隆和唑吡坦與頭暈、惡心的發(fā)生率增加有關(guān)，雷美替胺與疲勞發(fā)生率增加有關(guān)，lemborexant與頭痛發(fā)生率增加有關(guān)，大部分藥物（包括苯二氮卓類、右佐匹克隆、lemborexant）等都與嗜睡發(fā)生率增加有關(guān)。但是關(guān)于藥物殘留、脫癮癥狀等嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)很少，以至于研究人員稱“我們的分析沒有意義”。
苯二氮卓類藥物與安慰劑對比的主要研究結(jié)局
即使如此，這依然是研究人員已知的對成年失眠患者藥物的最全面綜合分析。總的來說，不論是急性治療還是長期治療，lemborexant和右佐匹克隆在療效、可接受性和耐受性方面均表現(xiàn)良好，但是依然逃不開副作用問題，右佐匹克隆可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，而lemborexant干脆缺少相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。
苯二氮卓類藥物在急性治療中非常有效，但是耐受性和安全性較差，而且由于缺乏長期治療的數(shù)據(jù)，并沒有辦法對這類藥物的臨床效果進行客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估。除失眠外，苯二氮卓類藥物的適應(yīng)證還有焦慮、恐慌、癲癇等，研究人員建議臨床醫(yī)生在開具處方時謹(jǐn)慎行事，盡量縮短治療時間并定期隨訪。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同年齡人群中的分析結(jié)果存在差異。在24項（5917名患者）關(guān)于老年人安眠藥干預(yù)的Meta分析中，多慮平、扎來普隆和suvorexant被列為最佳選擇。因此，研究人員推測年齡可能是治療效果調(diào)節(jié)因素。
雖然研究人員已經(jīng)對現(xiàn)有證據(jù)進行了盡可能全面的綜合分析，得到了目前可用的指導(dǎo)成人失眠藥物選擇的最佳證據(jù)基礎(chǔ)，但是仍不可能避免缺乏長期治療數(shù)據(jù)、發(fā)表偏倚等因素的影響。未來的研究應(yīng)更側(cè)重于患者的個性化治療，及時對治療效果、耐受等做出反應(yīng)。
參考文獻：
[1]De Crescenzo F, D'Alò G L, Ostinelli E G, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis[J]. The Lancet, 2022, 400(10347): 170-184.
本文作者丨王雪寧
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