研究背景
在EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療上， FLAURA研究結(jié)果顯示，第三代EGFR-TKI奧希替尼的療效和安全性均顯著優(yōu)于第一代的吉非替尼或厄洛替尼，同時在NEJ026研究中，對比厄洛替尼單藥的一線治療，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼作為一線治療方案可以延長EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。那么將第三代EGFR-TKI奧希替尼與貝伐珠單抗進(jìn)行聯(lián)合，是否能在EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療上獲得更好的療效呢？為此研究者開展了如下的臨床試驗(yàn)。
研究方法
Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)奧希替尼和貝伐珠單抗可以足量聯(lián)合用藥，Ⅱ期研究旨在評估奧希替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的有效性和安全性。主要研究終點(diǎn)為12個月時的無進(jìn)展生存率，次要研究終點(diǎn)包括總反應(yīng)率（ORR）、總生存期（OS）和已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期（CNS PFS）。所有入組患者均接受定期的CNS和全身系統(tǒng)性的影像學(xué)檢查并采集血漿樣本，同時在治療開始前及疾病進(jìn)展后均采集了患者腫瘤組織樣本，以探索耐藥機(jī)制（mechanisms of resistance，MOR），并尋找潛在的生物標(biāo)志物。
研究結(jié)果
在2016年8月到2018年5月期間，本研究共入組49例患者，其中包括在Ⅰ期試驗(yàn)中入組的6例患者。所有入組患者的中位年齡為60歲，女性占69%，從不吸煙患者占65%。35例患者確診存在CNS轉(zhuǎn)移。
數(shù)據(jù)截止至2019年4月15日，入組的49例患者均可以進(jìn)行療效評估，總反應(yīng)率（ORR）為80%（PR 39例，SD 9例，1例NE），中位無進(jìn)展生存期為18.4個月，1年無進(jìn)展生存率為76%，1年總生存率為91%。CNS mPFS未達(dá)到，在定期進(jìn)行CNS影像學(xué)檢查的前提下，數(shù)據(jù)截至?xí)r只有2例患者出現(xiàn)CNS PD。
至2019年5月1日，18例患者仍在繼續(xù)接受治療，31例患者退出試驗(yàn)，其中21例患者因疾病進(jìn)展，1例患者因不可耐受藥物毒性（心衰），6例患者撤回知情同意（3例繼續(xù)購買奧希替尼進(jìn)行治療，3例接受殘留病灶的局部治療），3例患者出現(xiàn)與治療無關(guān)的死亡。
聯(lián)合治療具有良好的耐受性，唯一的4級不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少，唯一導(dǎo)致患者退出試驗(yàn)的不良反應(yīng)（射血分?jǐn)?shù)降低），在停用奧希替尼后藥物毒性可逆。貝伐珠單抗的中位劑量為18mg/Kg，9例患者中斷了貝伐珠單抗，13例患者減少奧希替尼劑量至40mg。對耐藥機(jī)制進(jìn)行探索：可檢測到的耐藥機(jī)制包括獲得性EGFR L718Q突變（8%）和組織學(xué)轉(zhuǎn)化（小細(xì)胞轉(zhuǎn)化8%、鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化15%、多型性轉(zhuǎn)化8%）。61%的耐藥患者耐藥機(jī)制尚不明確。
研究結(jié)論
奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗具有良好的耐受性，目前初步的療效數(shù)據(jù)支持進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。本研究的PFS、cfDNA數(shù)據(jù)在內(nèi)的多個次要研究終點(diǎn)結(jié)果也即將發(fā)布，此外，旨在評估奧希替尼與奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗臨床療效的隨機(jī)對照研究（EA5182）也正在計(jì)劃中。臨床試驗(yàn)信息：NCT02803203。
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