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肺癌，靶向及免疫治療藥物匯總表（2021年3月）

收藏丨實用，肺癌靶向治療及注意事項匯總（2021年3月）

非小細胞肺癌（NSCLC）的形成與多種致癌突變密切相關(guān)，如EGFR突變、ALK/ROS1重排、MET14外顯子跳躍、RET重排等。靶向藥物因此開始顯山露水，因其高效、低毒、特異性強的顯著優(yōu)勢，目前基本已霸占NSCLC一線治療的寶座。

2019年，我們推出了“肺癌丨精準醫(yī)療”系列文章，因靶向藥物發(fā)展迅速，接下來我們將對靶向治療進行更新，方便大伙查找。

EGFR篇概要

肺癌丨精準醫(yī)療，針對EGFR敏感突變的靶向治療（2019）

第1代EGFR-TKIs

1. IPASS研究：吉非替尼 vs 化療，PFS為9.6 vs 6.3個月

2. ENSURE研究：厄洛替尼 vs 化療，PFS為11.0 vs 5.5個月

3. 一項研究：腦轉(zhuǎn)移，厄洛替尼脈沖治療

4. CONVINCE研究：?？颂婺?vs 化療，PFS為11.2 vs 7.9個月

5. INCREASE研究：?？颂婺峒恿浚琇858R亞組PFS延長

第2代EGFR-TKIs

6. LUX-LUNG系列研究：阿法替尼延長PFS，具有抗少見突變活性

7. ARCHER 1050研究：達克替尼 vs 吉非替尼，OS分別為34.1 vs. 27.0個月，并且減量不減效

第3代EGFR-TKIs

8. ADAURA研究：奧希替尼術(shù)后輔助治療，降低了80%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險

9. AURA3研究：晚期二線，奧希替尼 vs 化療，PFS分別為10.1 vs 4.4個月

10. FLAURA研究：晚期一線，奧希替尼 vs 一代靶向藥，OS分別為38.6 vs 31.8個月

11. 腦轉(zhuǎn)移：AURA3研究、FLAURA研究亞組分析，奧希替尼可顯著延長PFS

12. APOLLO研究：晚期二線，阿美替尼ORR達68.9%，PFS為12.3個月；腦轉(zhuǎn)延長PFS

13. 一項研究：晚期二線，伏美替尼ORR為74.1%，PFS為9.6個月；；腦轉(zhuǎn)延長PFS

EGFR-TKIs+抗血管

14. A+T（1代靶向藥）：RELAY、NEJ026、ARTEMIS研究，A+T延長PFS

15. A+T（奧希替尼）：不論一線、還是二線，均不能明顯延長PFS

EGFR-TKIs+化療

16. JMIT研究：吉非替尼+化療 vs 吉非替尼，PFS為15.8 vs 10.9 個月

17. NEJ009研究：吉非替尼+化療 vs 吉非替尼，OS為52.5 vs 38.8個月

18. NEJ032A研究：奧希替尼+化療 vs 奧希替尼，PFS為14.6 vs 15.8個月

耐藥治療策略

19. 詳見正文

第1代EGFR-TKIs

吉非替尼、厄洛替尼

Ⅲ期臨床研究（IPASS）：與傳統(tǒng)化療方案相比，接受吉非替尼靶向治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的效果更優(yōu)（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6個月 vs 6.3個月，中位OS：21.6個月 vs 21.9個月），毒副作用（如骨髓抑制）明顯減少。該研究將吉非替尼確定為EGFR突變NSCLC 患者的一線治療藥物。IPASS的最新結(jié)果顯示，無論EGFR突變狀態(tài)如何，兩組患者的總體生存率相似。

Ⅲ期臨床研究（ENSURE）：厄洛替尼組及化療組的中位PFS分別為11. 0個月和5. 5個月，中位OS分別為26.3個月和25.5個月，ORR分別為62.7%和33.6%。

腦轉(zhuǎn)移

肺癌EGFR突變腦轉(zhuǎn)移，不妨試試厄洛替尼脈沖治療

?？颂婺?span style="font-size: 14px;">-國產(chǎn)

隨機、雙盲、平行對照臨床試驗（ICOGEN）：表明?？颂婺嵩谥委煝驜/Ⅳ期NSCLC時，其療效與吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更優(yōu)于吉非替尼。之后的一項Ⅳ期試驗進一步證實了這一點。

Ⅲ期開放隨機臨床試驗（CONVINCE）：比較了一線使用?？颂婺崤c傳統(tǒng)化療方案（“順鉑+培美曲塞”聯(lián)合培美曲塞維持治療）治療ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突變的NSCLC患者。結(jié)果表明?？颂婺峤M的中位PFS較化療組明顯延長（11.2個月vs7.9個月）且前者安全性及耐受性明顯優(yōu)于后者，但中位OS兩組并無顯著差異。

INCREASE研究：肺癌靶向藥?？颂婺幔黾觿┝靠梢栽黾盈熜?？

第2代EGFR-TKIs

盡管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治療中顯示出臨床療效，但其中位OS與傳統(tǒng)化療相比并未顯示出明顯優(yōu)勢，且易耐藥。

阿法替尼

Ⅲ期臨床試驗（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作為EGFR突變NSCLC腺癌患者的一線治療藥物，與傳統(tǒng)標準化療相比，中位PFS、ORR均有顯著改善，但中位OS無顯著差異。在最新的LUX-LUNG6 亞組分析中顯示，阿法替尼對EGFR 19del 突變患者的中位OS較化療組有顯著改善（中位OS：31.6個vs 16.3個月），但在L858R突變患者中無此差異。

ⅡB期臨床試驗（LUX-LUNG7）：比較了阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變（19del、L858R）患者中的療效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9個月vs 10.9個月）及治療失敗時間（TTF：13.7個月vs 11.5個月）的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但中位OS無統(tǒng)計學(xué)意義，且19del 及L858R兩亞組之間的療效的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。但對于EGFR非經(jīng)典突變（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的療效并不理想，而阿法替尼可顯著改善此類患者的生存獲益。

少見突變

肺癌EGFR不常見突變?nèi)绾沃委煟环猎囋嚢⒎ㄌ婺?/a>

達克替尼

ARCHER 1050是一項全球多中心、隨機、開放性的Ⅲ期臨床研究，旨在比較達可替尼與吉非替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的療效和安全性。第二代的EGFR TKI達可替尼是一種泛HER(EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制劑，可選擇性、不可逆地與其HER家族受體靶點結(jié)合，提供長效抑制作用。

研究設(shè)計（腦轉(zhuǎn)排除）

患者基線特征

2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布的ARCHER 1050研究數(shù)據(jù)顯示，相比吉非替尼組，達可替尼組在無進展生存期（PFS）和OS上均有延長[1]，達可替尼成為首個提供臨床意義OS改善的EGFR TKI?；贏RCHER 1050研究結(jié)果，達可替尼在全球陸續(xù)上市，2019年5月同樣獲批再國內(nèi)上市。

2019年ESMO Asia大會上，經(jīng)過47.9個月的隨訪后，ARCHER 1050研究的OS數(shù)據(jù)更新[2]。達可替尼組和吉非替尼組OS分別為：34.1個月 vs. 27.0個月。在亞洲患者中，兩組的中位OS分別為：37.7個月vs. 29.1個月，提升了8.6個月（雙側(cè)檢驗P=0.0457）。

總?cè)巳篛S

亞組分析

根據(jù)患者基因突變類型進行分析，19del突變患者中，達可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別36.7個月 vs. 30.8個月；21 L858R突變患者中，兩組中位OS分別為32.5個月vs. 23.2個月。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，達可替尼劑量降低后，并不影響患者的OS獲益。

劑量減少vs亞洲人群OS

各劑量水平患者OS

2021年，Lung Cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新結(jié)果[3]：在中國人群中，達可替尼相對于吉非替尼，兩組ORR分別為77.1% vs. 72.7%，PFS分別為16個月 vs. 9.2個月，OS分別為32.5個月和24.9個月，與研究總體人群、亞洲人群有一致的OS獲益。

IRC評估的PFS

中國人群OS

根據(jù)患者基因突變類型進行分析，19del突變患者中，達可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別33.2個月 vs. 25.9個月；21 L858R突變患者中，兩組中位OS分別為26.7個月vs. 23.2個月。

中國人群PFS：19del(上),L858R(下)

中國人群OS：19del(上),L858R(下)

安全性：亞洲人群中，達可替尼組最常見的不良事件（AE）為腹瀉（90.6%）、甲溝炎（64.7%）、痤瘡樣皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼組最常見不良事件為腹瀉（56.8%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（46.0%）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（42.6%）。在所有接受達可替尼劑量減少治療的患者中，第一、二次劑量減少后，3級腹瀉、口腔炎、皮疹、皮膚干燥等的發(fā)生率普遍減少。

第3代EGFR-TKIs

目前臨床上使用EGFR-TKIs 類藥物治療晚期NSCLC效果明顯，但多數(shù)患者在治療后6-13個月后出現(xiàn)耐藥問題，表現(xiàn)為腫瘤進展，該現(xiàn)象被稱為“繼發(fā)性耐藥”。第1、2代EGFR-TKI 耐藥機制中最常見的為20外顯子T790M 突變（40%-55%），第3代EGFR-TKIs專門針對T790M突變設(shè)計的藥物。

奧希替尼

術(shù)后輔助治療

NEJM丨肺癌，奧希替尼術(shù)后輔助治療降低83%復(fù)發(fā)風(fēng)險

NSCLC丨EGFR-TKI吹響早期NSCLC輔助治療的號角，臨床準備好了嗎？

NSCLC｜奧希替尼再獲新適應(yīng)癥：FDA批準首個NSCLC術(shù)后輔助靶向療法！

AURA3研究

AURA-3研究[4]是一項隨機、前瞻性、III期臨床研究，納入接受一代TKI類藥物治療進展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，符合入組標準的患者，按照2:1的比例接受奧希替尼80mg，口服，每日一次或化療，化療方案為培美曲塞(500 mg/m2)，聯(lián)合順鉑75 mg/m2或卡鉑(AUC=5)，化療每三周進行一次，治療上限為6周期。治療應(yīng)當持續(xù)進行，直至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或撤銷知情同意。

患者在進行篩選時，需要提供外周血，并基于Cbas方法進行T790M檢測。患者接受雙含鉑雙藥化療后未進展的患者，允許接受培美曲塞維持治療。同時允許這部分患者交叉接受奧希替尼治療，但不允許培美曲塞和奧希替尼聯(lián)合應(yīng)用。若疾病進展后，研究者認為患者可從奧希替尼的治療中繼續(xù)獲益，則允許患者繼續(xù)接受該藥物治療。

AURA-3的主要研究終點為研究者評估的PFS，OS及安全線為次要研究終點。所有接受隨機化的患者組成全分析集，至少接受一次化療或奧希替尼治療的患者組成安全性分析及集。OS定義為從隨機化開始至患者全因死亡時間，每6周期進行一次療效評估。研究采用RPSFTM方法對交叉效應(yīng)進行校正。

最終數(shù)據(jù)截止時，有415例患者至少接受一次研究藥物治療。奧希替尼組和化療組分別有279例和136例患者，73%的接受含鉑雙藥化療的患者進展后，交叉接受奧希替尼治療，兩組之間基線特點均衡可比。中位治療暴露時間分別為13.8個月和4.3個月。數(shù)據(jù)分析時，兩組分別有10%和0%的患者仍然接受研究藥物治療。最終數(shù)據(jù)分析時，奧希替尼組和化療組分別有67%和66%的患者出現(xiàn)死亡事件。兩組分別有21%和19%的患者仍然進行生存隨訪。

既往已發(fā)表的AURA3結(jié)果報告顯示[5]，奧希替尼組、化療組中位PFS（10.1個月vs 4.4個月），ORR（71% vs 31%），144例CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（8.5個月vs 4.2個月），ADR（23% vs47%）。

2020年《Ann Oncol》發(fā)布最終OS，兩組中位隨訪時間分別為23.5個月和20.3個月。奧希替尼組和化療組的中位OS分別為26.8個月和22.5個月，HR=0.87，P=0.277，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組12個月OS率分別為83%和78%，24個月OS率分別為55%和43%，36%個月OS率分別為37%和30%(圖2)。

兩組的OS分析

OS的亞組分析

亞組分析：在絕大多數(shù)亞組中，奧希替尼展示了更好的療效，但在男性以及基線有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的亞組中，率先接受化療展現(xiàn)出了更好的獲益趨勢?；谕庵苎治霭l(fā)現(xiàn)，外周血T790M突變陰性患者的中位OS為34.9個月，在數(shù)值上優(yōu)于陽性患者的23.9個月。對交叉效應(yīng)進行校正后，兩組的OS分別為26.8個月和15.9個月。

安全性：安全性分析結(jié)果與既往報道一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。兩組分別有85%和89%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3度以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9%和34%。奧希替尼組間質(zhì)性肺疾病以及肺炎的發(fā)生率分別為2%和3%，其中分別有1%和2%的間質(zhì)性肺疾病以及肺炎考慮和研究藥物有關(guān)。兩組分別有4%和1%的患者，因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡。

FLAURA研究

556例未經(jīng)治療的晚期肺癌患者（EGFR突變：exon 19 del. or L858R）1:1隨機分配為兩組治療：奧希替尼組和其他EGFR-TKIs。研究不排除CNS轉(zhuǎn)移癥狀穩(wěn)定的患者。所有患者給予試驗藥物治療直到病情進展或副作用不能耐受或患者主動退出試驗。對照患者被證實疾病進展或T790M突變的患者允許交叉到非盲奧希替尼治療。

數(shù)據(jù)截止至2017年6月12日的前期FLAURA研究分析顯示[6]，奧希替尼組、第1代EGFR-TKIs組ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9個月vs 10.2個月），ADR（34%vs 45%）。

2020年1月《N Engl J Med》公布了最終研究結(jié)果[7]，奧希替尼一線治療NSCLC的中位總生存是38.6個月（95% CI，34.5-41.8），對照組中位總生存是31.8個月（95% CI，26.6-36.0），（死亡風(fēng)險[HR]=0.80；95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046）。治療3年后，奧希替尼組有79/279例（28%）以及對照組26/277例（9%）繼續(xù)接受試驗用藥，中位時間分別為20.7個月 vs 11.5個月。奧希替尼組中有42%的患者報告了3級或更高級別的不良事件，對照組則為47%。

亞組分析

討論：FLAURA納入的患者均為未經(jīng)治療的EGFR突變陽性的晚期NSCLC，這些患者接受奧西替尼治療后獲得更長的PFS、更長的OS。兩組隨訪時間至少39個月，即使存在從對照組交叉到奧西替尼組的情況，奧西替尼組的中位總生存比對照組多6.8個月，降低了20%的死亡風(fēng)險。此外，36個月時奧西替尼組繼續(xù)接受試驗藥物治療的患者是對照組的三倍。即使奧西替尼組的患者服藥時間更長，但二者的不良事件發(fā)生率仍相似。

分層分析中多數(shù)亞組觀察到奧西替尼中生存獲益，觀察到使用奧希替尼的總體生存獲益。而且每個亞組生存獲益的大小各不相同，在亞洲患者以及L858R突變亞組中危險比接近1.0【2020ESMO丨肺癌，靶向治療最新進展匯總，中國數(shù)據(jù)顯示OS延長】亞洲患者的K-M生存曲線顯示有奧西替尼早期獲益趨勢并一直持續(xù)大約3年的時間。作為研究的第二終點，本研究亞洲人群亞組分析數(shù)據(jù)不足以進行OS的分析。換言之，在亞洲人群一線用于NSCLC總生存是否獲益還不得而知。

此前的研究已經(jīng)證實，EGFR T790M突變的患者奧西替尼比其他EGFR-TKIs治療更有效。因此，該研究允許對照組交叉至奧西替尼組，這可能導(dǎo)致對照組的mOS延長（31.8mo）。之前的研究顯示，一線或二線使用EGFR-TIKs治療的mOS在18-28個月之間。最近的ARCHER 1050研究顯示吉非替尼和達克替尼治療的mOS分別為26.8mo vs 34.1mo。但ARCHER 1050研究和FLAURA不同，其并沒有包括CNS轉(zhuǎn)移的患者，而CNS轉(zhuǎn)移意味著更短的生存期。

FLAURA研究允許被證實EGFR T790M突變陽性的患者疾病進展后交叉到奧西替尼組接受二線治療。疾病進展后，使用第一、二代EGFR-TKIs后將近50%的患者會出現(xiàn)EGFR T790M，從而為接受奧西替尼二線治療創(chuàng)造了一個生物驅(qū)動因素。在真實世界有報道25-39%的患者接受一、二代EGFR-TKIs治療后繼續(xù)接受奧西替尼作為二線治療。FLAURA研究對照組有31%（85/277例）患者交叉使用奧西替尼作為第一個后續(xù)治療。

兩組中接受的后續(xù)治療基本與治療指南推薦相一致。奧西替尼組的大多數(shù)患者第一次后續(xù)治療為化療，而對照組中交叉使用奧西替尼是最常見的一種后續(xù)治療。兩組中接受另一種含EGFR-KTIs（不包括奧西替尼）方案的比例相似。兩組接受第二次后續(xù)治療病人的比例相似，接受的治療類型也相似。

在這兩組中，約30%的患者中斷了試驗藥物，也沒有接受第一次后續(xù)治療，因為其中約70%的患者死亡。數(shù)據(jù)與之前接受EGFR-KTIs治療的研究結(jié)果一致。

在EGFR突變的NSCLC患者中，診斷時即發(fā)現(xiàn)約25%的患者出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移，將近50%的患者診斷3年內(nèi)出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移。FLAURA前期研究的結(jié)果表明，奧西替尼對于CNS轉(zhuǎn)移也是有活性的。18個月時無進展生存率奧西替尼組和對照組分別為58% vs 40%（疾病進展風(fēng)險[HR]，0.48；95% CI，0.26-0.86）。

了解一線治療后的耐藥機制和確定適當治療方法，分子耐受機制是重要的考量因素。初步數(shù)據(jù)表明，奧西替尼一線治療耐藥機制與接受奧西替尼作為二線治療T790M突變的患者耐藥機制類似。這種耐藥機制也與使用一、二代EGFR-KTIs耐藥的少見突變（除T790M以外）類似。一項II期ELIOS研究正在進行更深入的研究（NCT03239340）。基于接受一線奧西替尼治療后耐藥的最佳治療模式的兩項研究-ORCHARD研究和SAVANNAH-也正在進行。

總之，將奧西替尼用于EGFR突變NSCLC的一線治療比較其他EGFR-TKIs可以獲得更長的總生存，且安全性相似。

腦轉(zhuǎn)移

AURA3亞組分析：奧希替尼、化療組CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（11.7個月vs 5. 6個月）和ORR（70%vs 31%）；

FLAURA亞組分析：奧希替尼組的中位PFS（未達到vs 13. 9個月）和ORR（66%vs43%）均顯著優(yōu)于標準治療組。

肺癌腦、腦膜轉(zhuǎn)移不用怕，不妨試試奧希替尼加量

阿美替尼-國產(chǎn)

重磅丨國產(chǎn)三代EGFR-TKI阿美替尼，驚艷療效亮相AACR

“創(chuàng)優(yōu)中國，美樂時代”—— 一線治療NSCLC，阿美替尼肺癌靶向治療取得重大突破！

伏美替尼-國產(chǎn)

2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布了伏美替尼Ⅱb期研究結(jié)果[8]，伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的腫瘤客觀緩解率（ORR）為74.1%，疾病控制率（DCR）為93.6%，無疾病進展生存期（PFS）為9.6個月，而且對于預(yù)后生存不佳的腦轉(zhuǎn)移NSCLC也顯示較強的療效。

在今年召開的第21屆世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020）上，公布了伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC的分析結(jié)果[9]。該結(jié)果來自于伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的I-II期劑量擴展研究。結(jié)果顯示，80mg伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的CNS ORR為60.0%，160mg 伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的CNS ORR為84.6%，DCR為100%。

不同劑量組CNS轉(zhuǎn)移患者療效結(jié)果（數(shù)據(jù)截止日期：2020-01-29）

縮寫：CNS, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)；cEFR，CNS可評估療效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客觀緩解率；DCR，疾病控制率；PFS，無進展生存期 ; NR , 未達到

在安全性方面，伏美替尼治療組有26%的患者觀察到≥3級不良事件（AE），其中11%為治療相關(guān)，各單項≥3級治療相關(guān)不良事件均不高于1%；治療相關(guān)腹瀉和皮疹發(fā)生率較低，分別為5%和7%，且均為1~2級。最常見≥3級治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（1%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（1%）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（1%），未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的特殊不良事件。

2021年3月3日，國家藥監(jiān)局基于上述研究結(jié)果附條件批準了伏美替尼用于治療既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

EGFR-TKIs+抗血管

A+T（1代靶向藥）

肺癌丨EGFR突變治療A+T方案，療效媲美奧希替尼

肺癌丨靶向聯(lián)合抗血管治療的療效以及耐藥機制

A+T（3代靶向藥）

奧希替尼+貝伐單抗

WJOG-8715L研究[12]：這是一項II期隨機對照研究，觀察奧希替尼與貝伐單抗聯(lián)合后線治療T790M陽性患者的療效（二線治療）。共納入81例患者，聯(lián)合治療組和奧希替尼單藥組分別入組40例和41例患者。但多個參數(shù)均是在聯(lián)合治療組更差。中位PFS在聯(lián)合治療組和單藥奧希替尼組分別為9.4個月和13.5個月 (HR1.44, 95%CI, 1.00-2.08, P=0.20)，也就是說，在奧西替尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗治療，竟然將疾病的進展風(fēng)險提高了將近1.5倍。兩組的OS數(shù)據(jù)相似，分別為未達到和22.1個月(P=0.96)，僅ORR在聯(lián)合治療組更優(yōu)，兩組分別為68%和54%。

PFS

一項研究[13]：一項1/2期臨床研究，這項研究探索的是一線奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗的療效及安全性（一線治療）。研究共納入49例患者，中位PFS僅僅為19.0個月，雖然沒有設(shè)置對照組，但是，基于FLAURA研究我們知道，一線治療攜帶19del或21L858R突變的患者，即使奧希替尼單藥的PFS也達到了18.9個月，而聯(lián)合貝伐單抗在數(shù)據(jù)上似乎并沒有實質(zhì)性提高。另外，研究提示在第6周仍檢測到EGFR突變ctDNA與較短的中位PFS、OS相關(guān)。

ctDNA與OS、PFS

奧希替尼+雷莫蘆單抗

另一項研究[14]：聯(lián)合奧希替尼治療攜帶T790M突變的晚期NSCLC患者的I臨床研究。共計25例患者入組，在劑量反爬坡階段，納入的3例患者未觀察到劑量限制性毒性，因此，在對隊列擴展階段，額外納入22例患者，共計25例患者至少接受治療?；贗期劑量探索，患者后續(xù)的給藥劑量確定為雷莫蘆單抗10mg/kg，每兩周給藥一次，聯(lián)合奧希替尼80mg，口服，每日一次。全組患者確認的ORR為76%，另有16%的患者評估為SD，中位反應(yīng)持續(xù)時間為13.4個月?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為87%和60%，全組患者的中位PFS為11個月，6個月、12個月、24個月的PFS率分別為67%、50%和20%?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，中位PFS分別為14.7個月和10.9個月。

EGFR-TKIs+化療

JMIT研究（Ⅱ期）[10]：未經(jīng)治療的EGFR 敏感突變晚期NSCLC 患者使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞與吉非替尼單藥治療的中位PFS分別為15.8個月和10.9 個月。

NEJ009研究[11]：基于JMIT研究的結(jié)果，開展的一項Ⅲ期研究。納入初治EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者345 例。結(jié)果顯示與吉非替尼組（n=173）相比，吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組（n=172）表現(xiàn)出優(yōu)越的療效，中位PFS 分別為11.2 個月和20.9 個月，ORR 分別為67%和84%，中位OS 分別為38.8個月和52.2個月，聯(lián)合用藥組3 級及以上不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生率較高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，總體耐受性較好。

NEJ032A研究（2020WCLC）

一線治療T790M突變，奧希替尼單藥優(yōu)于聯(lián)合化療

奧希替尼單藥已經(jīng)獲批用于EGFR+晚期NSCLC的一線治療，以及初始治療后產(chǎn)生T790M突變二線治療，但是奧希替尼聯(lián)合化療的安全性尚不可知。NEJ032A是一項隨機的II期研究，以比較奧希替尼單藥VS 奧希替尼 +卡鉑+培美曲塞一線治療EGFR-TKI進展的患者。研究共納入62例，1:1隨機分為奧希替尼單藥組和聯(lián)合化療組。

研究設(shè)計

PFS

研究結(jié)果：1）奧希替尼組的中位PFS為15.8個月，聯(lián)合組的中位PFS為14.6個月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未達到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奧希替尼組的反應(yīng)率為71.4％，聯(lián)合用藥組的反應(yīng)率為53.6％。在奧希替尼組中，與治療相關(guān)的不良事件（G）≥3級的發(fā)生率為45.2％，在聯(lián)合組中為83.9％。2）這是第一項奧希替尼聯(lián)合化療對EGFR致敏突變的NSCLC患者的療效和安全性隨機研究，研究未達到主要終點，從當前數(shù)據(jù)看，單藥和聯(lián)合化療組的療效相差不大，甚至奧希替尼單藥效果更好，且毒副作用更小，研究進一步支持將奧希替尼單藥的臨床效果。

靶向+抗血管/化療小結(jié)

從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，晚期NSCLC患者的聯(lián)合治療策略似乎并不適用于奧希替尼；在術(shù)后輔助治療領(lǐng)域，聯(lián)合化療似乎更好，但還需要等待NeoADAURA研究給出確認性結(jié)論。雖然一代EGFR-TKI聯(lián)合化療及抗血管生成治療得到了眾多II期及III期臨床研究數(shù)據(jù)的支持，但目前，三代藥物奧希替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略并未得到顯著的陽性結(jié)果。所以，如果考慮聯(lián)合治療，目前一代藥物的可能還是首選。

耐藥治療策略

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參考資料

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[2]Mok TSK, Cheng Y, Zhou XD, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations[J]. Drugs, 2020. doi: 10.1007/s40265-020-01441-6.

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[10]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al . Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9218.

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[14]Yu HA, Paz-Ares LG, Yang JC, et al. Phase I Study of the Efficacy and Safety of Ramucirumab in Combination with Osimertinib in Advanced T790M-positive EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Feb 15;27(4):992-1002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1690.

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