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題記

胃癌，是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率均較為靠前；由于其早診率低，大多數(shù)患者早期缺乏明顯的臨床癥狀，診斷時往往已處于疾病中晚期，失去了手術治療的機會；化療雖可在一定程度上延長其生存期，但大多數(shù)化療療效局限且維持時間短，中位生存期與2年生存率都很讓人無奈，故胃癌相關治療藥物的開發(fā)，迫在眉睫。

2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)源于2017年全國腫瘤登記中心收集匯總的全國31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料。數(shù)據(jù)顯示，胃癌在中國男性和女性的惡性腫瘤發(fā)病構(gòu)成比中分別居第2位和第4位，死亡構(gòu)成比中居第3位和第2位；我國胃癌發(fā)病率、死亡率由高到低依次為中、東、西部地區(qū)；不良飲食結(jié)構(gòu)、不健康的生活飲食習慣、慢性幽門螺旋杄菌感染可能是胃癌高發(fā)的危險因素；我國遼東半島、山東半島、長江三角洲、太行山脈和甘肅等地是胃癌高發(fā)區(qū)巧；中部地區(qū)胃癌發(fā)病、死亡率較高，這與胃癌高發(fā)區(qū)的分布有一定關系。

圖 1  全國發(fā)病率前5為癌癥

對于《胃癌治療指南》，日本做的不錯，目前已更新至第5版。第5版指南由三部分構(gòu)成：第一部分為指南的構(gòu)成和制定的基本方針以及使用方法；第二部分為治療方法及其適應證，如手術、內(nèi)鏡切除、化學治療、術后輔助化療、緩和護理、術后路徑化管理、隨診；第三部分為臨床問題和解說以及日本胃癌學會全國登記資料。這里摘取部分重要內(nèi)容，如圖2。

圖 2  日常診療推薦的治療方針選擇流程圖

☆不可切除進展期胃癌、復發(fā)癌的化學治療

目前，對于不可切除的進展期胃癌、復發(fā)癌，臨床能夠?qū)崿F(xiàn)高的腫瘤縮小率，但通過化學治療仍很難完全治愈。據(jù)國內(nèi)外的臨床試驗報道，患者的中位生存時間為6～14個月。改善臨床癥狀、延遲復發(fā)時間及延長生存時間是應直接面對的治療目標。

主要用于化療的藥物是氟尿嘧啶(5-FU)、左旋亞葉酸鈣、替吉奧(S-1)、卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、納武單抗；以上為臨床試驗驗證的藥物。

不可切除胃癌、復發(fā)癌的一次化療，聯(lián)合曲妥珠單抗的化學治療已被作為 HER-2 陽性胃癌的標準治療，所以強烈推薦在一次治療前進行HER-2 檢測。HER-2檢測的方法包括免疫組織化學檢測、原位雜交等方法。

圖3  具有附加條件的推薦的化療方案

☆~HER-2

人類表皮生長因子受體(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白質(zhì)，包括HER-1(EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多種細胞表面，其過表達常見于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預后不良有明顯的相關性，研究顯示胃癌HER-2陽性率約為15%～45%。

HER-2有多種配體，包括表皮生長因子(EGF)，肝素結(jié)合表皮生長因子，細胞轉(zhuǎn)化生長因子-β(β-TGF)，雙向調(diào)節(jié)因子(Amphiregulin)等。HER-2單體無活性，必須形成二聚體才能產(chǎn)生活化信號。當細胞用EGF處理后，HER-2和EGFR(表皮生長因子受體)在功能上相關，起反式激活作用。EGF與EGFR/HER-2異源二聚體結(jié)合較與EGFR同源二聚體結(jié)合具有更高的親和力，且異源二聚體較同源二聚體對正常和腫瘤細胞都有更大的刺激生長活性。HER單體與相應配體結(jié)合后，導致各家族成員間通過磷酸化作用形成具有活性的同源二聚體或異源二聚體，隨后級聯(lián)激活HER-2基因的信號傳導，包括ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK 3、src和磷脂酶C-r等多種途徑,從而對細胞骨架的重建、細胞運動、細胞間黏附、蛋白酶表達與激活產(chǎn)生多效性影響。

圖 4  HER-2靶點通路

☆~PD-1

程序性死亡分子-1(PD-1)，為T細胞表面的主要抑制性分子；其配體包括PD-L1和PD-L2，PD-L1與其T細胞上的受體PD-1相互作用，在免疫應答的負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。腫瘤微環(huán)境可誘導腫瘤細胞PD-L1的表達，干擾素γ可以上調(diào)其表達，在細胞及動物實驗中均證實PD-L1的表達有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。PD-L1 在廣泛的癌細胞和腫瘤浸潤免疫細胞表達上調(diào)，抗原提呈細胞(APCs)及腫瘤細胞表達的PD-L1均可經(jīng)PD-1/PD-L1信號通路抑制腫瘤抗原特異性T細胞的活化，下調(diào)T細胞介導的腫瘤免疫應答。

圖 5  免疫檢查點及抑制劑作用示意圖

從經(jīng)典的多西他賽、卡培他濱，到HER-2代表性藥物曲妥珠單抗，再到近些年火熱的PD-1納武單抗，再再到我國國內(nèi)上市的阿帕替尼，胃癌相關治療藥物在不斷的更新當中，其上市藥物詳情，見表1。

☆~阿帕替尼

簡介：甲磺酸阿帕替尼，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2），阻斷其下游信號傳導，抑制腫瘤血管生成；最初由美國Advenchen Laboratories首次合成，之后由江蘇恒瑞醫(yī)藥開發(fā)，研發(fā)代碼YN-968D1，2014年10月17日獲中國CFDA批準上市，商品名為艾坦?，適用于轉(zhuǎn)移性胃癌的治療；艾坦?為口服片劑，含250 mg、375 mg或425 mg阿帕替尼；推薦劑量為每次850 mg，每日1次。

☆☆~合成路線如下：

☆☆~重要注冊時間點：

☆☆~上市后續(xù)胃癌相關臨床進展

通過數(shù)據(jù)庫查詢，當前處于NDA狀態(tài)的用于胃癌治療的藥物為大冢制藥的Emitefur,以及國內(nèi)制藥企業(yè)和記黃埔的呋喹替尼；處于BLA狀態(tài)的藥物為沈陽三生的品種“302”、以及江蘇恒瑞的PD-1相關品種Camrelizumab，詳情見表4。

☆~兩個處于NDA狀態(tài)的化藥結(jié)構(gòu)

當前，處于3期臨床狀態(tài)、用于胃癌治療的相關藥物情況，詳情見表5，總的來說，靶點的分布、研發(fā)公司的分布，還是比較分散的，并未出現(xiàn)一家獨大的現(xiàn)象。

參考：

1. 藥渡數(shù)據(jù)

2. CNKI數(shù)據(jù)

3. 國家癌癥中心數(shù)據(jù)

4. 日本《胃癌治療指南》（第5版）