回復20201212、肺炎
什么是 irAEs？
免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)阻斷T細胞負性調控信號，解除免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡累及到正常組織時發(fā)生的不良反應，稱為irAEs。
什么是 CIP？
患者接受ICI治療后，胸部影像學出現(xiàn)新的浸潤影，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進展等情況下，出現(xiàn)呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀（包括咳嗽和活動后氣短等）。
超敏反應
CTLA-4、PD-1、PD-L1 抑制劑使 T 淋巴細胞增殖活化， 在抗腫瘤的同時，活化的 T 細胞也會損害肺泡上皮等細胞從而導致 CIP 。
有學者將上述抑制劑導致的過度免疫反應稱為“超敏反應”。
微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞
免疫細胞及其相關的細胞因子是微環(huán)境的組成部分。
手術、放療等改變了肺局部的免疫穩(wěn)態(tài)，而 ICIs 更加重了這種不平衡，導致免疫系統(tǒng)紊亂，從而損傷正常肺組織，即造成了CIP。
脫靶毒性
ICIs 靶點明確，其誘導的 T 淋巴細胞活化殺傷腫瘤細胞。
在殺傷腫瘤細胞的同時，細胞裂解會誘導正常組織中新抗原、腫瘤抗原和自身抗原的釋放。這種稱為表位擴散的現(xiàn)象降低了正常組織的免疫力耐受性，在局部導致的炎癥反應就是所謂的“脫靶毒性”。
臨床表現(xiàn)：呼吸困難(53%)、咳嗽(35%)、發(fā)熱 (12% )、胸痛 (7% )，心動過速、疲勞、寒戰(zhàn)、口唇發(fā)紺、呼吸衰竭，肺部可聞及濕性啰音或 Velcro 啰音，且約 20%患者無任何癥狀1-2。
病程：爆發(fā)性、急性、亞急性、慢性、隱匿性3。
根據文獻報道，CIP 的發(fā)生率在 2%~5%之間，死亡率約為 0.2%，因 CIP 中斷免疫治療的患者約占0.2%~4%。
2019 年一項回顧性研究顯示，接受免疫檢查點抑制劑治療的 71 例晚期 NSCLC 患者 CIP的發(fā)生率卻高達 31%，死亡率 7%。
不同部位腫瘤的 CIP 發(fā)生率存在差異：一方面可能與該器官的生理病理差異有關，另一方面可能是由于 ICI的應用瘤種范圍和總體規(guī)模的局限性相關。
CIP的高危人群
接受 EGFR-TKI 聯(lián)合 ICI治療的驅動基因敏感突變陽性的NSCLC 患者；
先前存在慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者；
肺纖維化患者；
目前存在肺部活動性感染的患者。
肺癌中，腺癌發(fā)生CIP的比例遠遠高于其他病理類型。
CIP 發(fā)生率受藥物種類的影響, PD-1的發(fā)生率顯著高于PD-L1的發(fā)生率，且ICIs 聯(lián)合治療的 CIP 發(fā)生率高于單藥治療。
CIP中位時間：2.8個月 (9天-19.2個 月)。
CTLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1組中位時間：2.7個月 (9天-6.9個月) vs 單藥組中位數(shù)：4.6個月 (4.6天-19.2個月)，P=0.02。
如果符合以下條件可進一步支持CIP的診斷：
新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等；
動脈血氣分析提示低氧血癥；
肺功能檢查提示DLCO降低；
限制性通氣功能障礙；
診斷不明時可進行活檢。
1~2 級為輕癥 CIP，可在門診隨訪給藥，根據治療情況嘗試 ICIs 再挑戰(zhàn)。
3~4 級為重癥CIP，應收住入院進行嚴密觀察開始藥物治療，且必須永久停用 ICIs。
重癥患者長期使用激素需要考慮激素副作用。
12例患者在最初的肺炎事件后接受PD-1/PD-L1治療（最初肺炎完全緩解），9例患者在再次挑戰(zhàn)時沒有經歷第二次肺炎事件。然而3例患者在再次挑戰(zhàn)后出現(xiàn)復發(fā)性肺炎，其中1例患者最初為1級肺炎，另外兩例患者最初為2級肺炎，再次用口服糖皮質激素治療均得到改善。
CIP發(fā)生率2-5%，受腫瘤類型、藥物類型、組織類型影響。
CIP中位發(fā)生時間在2.8個月左右，但是時間范圍很大，需要全程監(jiān)測。
CIP患者大部分為輕中度，預后良好，可考慮再次挑戰(zhàn)ICI治療，對于重癥患者需謹慎考慮。
激素使用是最主要治療手段，關鍵是早期，劑量要足，遞減緩慢，必要時考慮其他免疫抑制劑，如英夫利昔單抗。
警惕激素治療后的感染。
超全免疫相關不良反應指南系列-2019CSCO irAE（一）
超全免疫相關不良反應指南系列-2019CSCO irAE（二）
超全免疫相關不良反應指南系列-ASCO/NCCN irAE解讀
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