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茍苗苗

主治醫(yī)師

解放軍總醫(yī)院腫瘤內科  主治醫(yī)師 博士
導師：戴廣海
中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專委青年委員
中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤MDT專委會青年委員
主要研究方向：消化道腫瘤綜合治療為主              

               

戴廣海

主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師

中國人民解放軍總醫(yī)院 消化腫瘤內科主任 腫瘤學博士
第五屆會診專家
第三屆中央軍委保健委員會會診專家
中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會主任委員
中國康復技術轉化及發(fā)展促進會精準醫(yī)學與腫瘤康復專業(yè)委員會主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專委會MDT專業(yè)委員會主任委員
中華醫(yī)學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組  副組長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽系腫瘤專委會副主任委員
中國抗癌協(xié)會靶向藥物、胃癌、胰腺癌、納米腫瘤學專委會委員
軍隊腫瘤學專業(yè)委員會  委員、軍隊微血管專業(yè)委員會常務委員
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧醫(yī)學專家委員會常委
食管癌、大腸癌專家委員會  委員    

談起晚期結直腸癌免疫治療，首先我們不得不提到的概念是微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)。微衛(wèi)星是分布基因組中小于10個核苷酸的簡單重復序列，是一類呈高度多態(tài)的遺傳標記，非常容易出現(xiàn)復制錯誤。DNA修復機制中存在錯配修復機制（mismatch repair，MMR），在DNA復制出現(xiàn)錯誤時進行糾錯。當機體處于錯配修復缺陷時無法糾正微衛(wèi)星復制錯誤，會出現(xiàn)微衛(wèi)星突變，進一步導致基因的不穩(wěn)定即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）。通常情況我們通過免疫組化檢測MMR蛋白來判定微衛(wèi)星是否穩(wěn)定。存在一個以上的蛋白缺失，就為錯配修復缺陷（dMMR），dMMR基本等同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）。在結腸癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定的比例隨著腫瘤的分期而不同。Ⅱ期腸癌患者MSI-H/dMMR發(fā)生率為20%，通常這一部分患者預后良好，而Ⅳ期患者發(fā)生率為4%~5%，這就意味著臨床上大約95%的患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）^[1]。

2015年5月30日ASCO年會的專場上匯報了KEYNOTE-016研究結果，并在當天獲得《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medcine）全文在線發(fā)表^[2]，應該說這個研究不僅開啟了免疫檢查點抑制劑在dMMR泛癌種當中的應用，同時也打開了腸癌免疫治療之門，并且將腸癌的免疫治療根據微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)分為2種不同的結局。KEYNOTE-016研究將既往標準治療失敗的晚期患者根據MMR狀態(tài)分為3個隊列（MSI-H/dMMR腸癌隊列、MSI-H/dMMR非腸癌隊列和MSI-H/pMMR腸癌隊列）。每個隊列給予帕博利珠單抗10mg/kg，每2周治療。主要的研究終點是客觀緩解率（ORR）。結果顯示3組ORR分別為40%（MSI-H/dMMR腸癌隊列）、71%（MSI-H/dMMR非腸癌隊列）和0%（MSI-H/pMMR腸癌隊列）?？梢娡砥赿MMR腸癌患者可以從PD-1抑制劑單藥治療中獲益，而pMMR腸癌患者無法從抗PD-1治療中獲益。

同樣遙相呼應的研究是Checkmate 142研究。2016年開始到2020年每年都會更新Checkmate 142的研究結果，該研究是一個多中心、開放的、多階段的納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗±伊匹木單抗聯(lián)合治療復發(fā)性dMMR和/或MSI-H型結直腸癌（CRC）Ⅱ期研究。在2016年ASCO會議上Overman教授初次報道了第一階段的數據，70例接受納武利尤單抗治療和30例接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療，接受單藥納武利尤單抗患者的無進展生存期（PFS）約為6個月，ORR為31%，而且12個月的PFS高達45%。也有小部分隊列是20例MSS患者的隊列組，其中1例出現(xiàn)緩解，PFS相當短，約2個月^[3]。之后相繼報道Checkmate 142的結果，2018年1月《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）發(fā)表了伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗隊列在晚期dMMR腸癌患者三線及三線以上治療的有效性數據^[4]。119例患者中，研究者評估的ORR為54.6%（95% CI 45.2%~63.8%），完全緩解（CR）率為3.4%，部分緩解率（PR）率為51.3%。研究者評估的療效和獨立評估委員會評估的療效一致性為91%?；谶@個研究，CSCO指南目前推薦免疫檢查點抑制劑用于dMMR晚期腸癌患者二、三線治療。同年ESMO會議（10月）上Lenz教授首次報道了Checkmate 142研究中MSI-H/dMMR結直腸癌患者接受一線免疫治療的數據（LBA18_PR）。該研究所采用的方案為納武利尤單抗3 mg/kg q2w，伊匹木單抗1 mg/kg q6w。入組患者共45人，研究結果顯示ORR為60%，DCR為84%，中位PFS和總生存期（OS）均未達到，12個月PFS和12個月OS分別為77%和83%。亞組分析發(fā)現(xiàn)無論PD-L1表達狀態(tài)、BRAF或KRAS突變狀態(tài)、或診斷時是否有林奇綜合征，均觀察到疾病緩解。Checkmate 142這個研究再次將免疫治療從三線治療前移到一線治療，具有時代性的意義。

那么到底免疫抑制劑是否可以取代化療用于dMMR晚期腸癌患者的一線治療，2020年的KEYNOTE-177研究似乎告訴了我們答案。KEYNOTE-177研究^{[5, 6]}是既往沒有接受治療的晚期MSI-H/dMMR腸癌患者隨機分組為帕博利珠單抗組和標準治療一線治療組，帕博利珠單抗組給予 200mg Q3W，直至35周期，化療組進展后交叉到帕博利珠單抗組，直到35周期。研究的主要終點是PFS和OS。早在2020年4月份默沙東（MSD）宣布KEYNOTE-177試驗達到雙重主要終點PFS和OS。帕博利珠單抗較標準化療顯著延長PFS，中位PFS 16.5個月（5.4~32.4個月) vs 8.2個月（6.1~10.2個月）。帕博利珠單抗組ORR高達67%，而化療組為51%。帕博利珠單抗組3級以上不良反應發(fā)生較低。亞組分析發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗獲益見于各個亞組，尤以年齡＜70歲、ECOG PS 0分、KRAS/NRAS野生型、右半結腸癌的患者獲益更多。當然我們也發(fā)現(xiàn)在Kaplan-Meire曲線中2組在早期出現(xiàn)交叉，有部分患者在接受帕博利珠單抗治療后并沒有較化療得到PFS獲益。這可能是目前困擾大家最多的難題，也是亟待解決的問題。為何會出現(xiàn)生存上的交叉，有部分專家認為是當地實驗室對dMMR檢測的誤差，但是大部分專家對這一現(xiàn)象并不能做出很好的解釋。這種交叉的出現(xiàn)只能告訴我們需要找到相應的分子生物標志物來鑒別出這部分人群。

免疫治療在晚期MSI-H/dMMR腸癌一線治療的成功嘗試，讓更多的研究去探索免疫治療在新輔助化療和輔助化療的應用前景。2018年來自荷蘭的NICHE研究就是當前免疫治療在腸癌新輔助治療的開山研究^[7]，旨在探索納武利尤單抗+伊匹木單抗用于早期結腸癌術前新輔助治療的安全性及有效性。dMMR和pMMR腸癌患者各30例，安全性結果顯示所有患者對術前免疫治療的耐受性均很好，全部患者均順利接受手術，手術時間沒有延遲，納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療100% dMMR腫瘤明顯緩解，而pMMR腫瘤幾乎沒有緩解。免疫治療在MSI-H早期結腸癌術前帶來的腫瘤消退，不管速度還是深度都是史無前例的。目前關于免疫治療在輔助治療的應用的ATOMIC研究正在開展當中，我們也期待結果的公布。

對于95%的MSS晚期腸癌患者，免疫治療并沒有如MSI-H/dMMR晚期腸癌的數據那樣讓人振奮。相反，MSS腸癌仍被業(yè)界稱為冷腫瘤，單藥免疫對晚期腸癌幾乎沒有效果?；A研究認為MSS腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細胞水平低，免疫反應弱。在KEYNOTE-016 Ⅱ期研究和KEYNOTE-028 ⅠB研究中我們也看到錯配修復正常（pMMR）的腸癌患者對帕博利珠單抗單藥治療沒有應答。如何改變免疫微環(huán)境，如何讓冷腫瘤變成熱腫瘤，成為晚期腸癌免疫治療最大的瓶頸。目前大多數研究都圍繞這一話題展開。聯(lián)合治療模式似乎為微環(huán)境的改變帶來些許曙光。在晚期腸癌三線及后線治療中，NCCN指南及CSCO指南推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或TAS-102為有限的治療方案，但是三線以后生存獲益時間并不理想。2019年REGONIVO Ⅰb期研究^[8]在腸癌隊列中納武利尤單抗（PD-1抑制劑）+瑞戈非尼的抗腫瘤活性令人鼓舞。25例晚期腸癌患者ORR 36%（MSS患者的ORR為33%），中位PFS 7.9個月 (95% CI 2.9~NR)，中位OS沒有達到，12個月的OS率達68%。這是目前迄今為止腸癌三線治療有效率最高的方案，也備受大家關注。進一步分析獲益的人群發(fā)現(xiàn)8例患者全都伴有肺轉移，僅1例肝轉移，這也提示我們是否肺轉移的患者更能從免疫聯(lián)合抗血管生成的模式中獲益。

PD-L1抑制劑聯(lián)合瑞戈非尼是否也重復相同的數據結果，2020年ASCO大會上REGOMUNE研究是瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抑制劑） 2L+治療MSS轉移性結直腸癌的研究^[9]。對于既往治療失敗的腸癌患者瑞戈非尼 160mg/d，用3周停1周，Avelumab 10mg/kg iv，第1周期的第15天開始，每2周1次，共28天1個周期。結果發(fā)現(xiàn)Avelumab+瑞戈非尼治療后患者PFS和OS與既往瑞戈非尼單藥治療數據相似，中位PFS 3.6個月（95% CI 1.8~5.4個月），中位OS 10.8個月（95% CI 5.9個月~NA），ORR為0。所以PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑雖然都作用在PD-1/PD-L1通路上，還是存在抗腫瘤活性上的差異。

我們中心今年ASCO上也回顧性分析了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑制）在三線及三線以后的晚期腸癌的有效性和生物標志物探索^[10]，結果并不如REGONIVO研究那樣驚艷，但是也看到了一定的有效性，ORR為15.38%，疾病控制率（DCR）57.69%，中位PFS 108天。

還有在PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成基礎上再聯(lián)合Binimetinib（MEK抑制劑）的研究。2020年ASCO上報道了帕博利珠單抗+Binimetinib（MEK抑制劑）+貝伐珠單抗治療既往多線治療失敗的轉移性結直腸癌患者的Ⅱ期研究結果，結果表明在免疫治療難治的患者人群中14例（82%）患者疾病穩(wěn)定（SD），臨床獲益率為94%。PFS中位數為6.4個月（95% CI 4.2~8.9個月）。

還有雙免疫聯(lián)合的探索，比如CCTG CO.26 研究^[11]，該研究是探索度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab+最佳支持治療（BSC）對比BSC用于對所有可行治療不敏感的晚期結直腸癌患者的Ⅱ期研究，結果發(fā)現(xiàn)，度伐利尤單抗+Tremelimumab 較最佳支持治療顯著延長OS 2個月，但未改善PFS和ORR。能夠解釋這一現(xiàn)象的原因可能是免疫治療起效慢，作用在后期發(fā)揮最大?？梢钥闯鲈诙嗑€治療后的聯(lián)合模式探索雖然目前沒有更多的Ⅲ期數據去改變指南，但是在漫長的探索過程中也取得了進展。

在有標準一、二線治療的晚期腸癌的時代，免疫是否可以撼動標準治療，2020年ASCO-GI上AVETUX研究就是Avelumab+西妥昔單抗+化療一線治療KRAS野生型腸癌患者的Ⅱ期研究。患者接受Avelumab+西妥昔單抗+mFOLFOX6治療，30例患者出現(xiàn)早期腫瘤縮?。?周內至少20%）——早期腫瘤退縮（ETS）率 81%，CR 11%，PR 70%，SD 11%，中位PFS 為11.1個月，對比Crystal研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI數據，ORR為66.3%，中位PFS為11.4個月，在客觀緩解率上略高一籌，但是PFS并無太大差異。2020年ASCO大會上報道了FOLFOX+Durvalumab+Tremelimumab一線治療未經治療的RAS突變的MSS轉移性結直腸癌患者的數據^[12]，結果DCR 87.5%，ORR 62.5%，CR 25%，6個月PFS率 62.5%（95% CI 35%-81%），12個月PFS率 50%（95% CI 25%~71%）。這個數據已經超越了單純FOLFOX的緩解率和PFS。

那么一線治療之后是否可用免疫維持，2018年ESMO上報道的MODUL Ⅱ期研究^[13]是在誘導化療后穩(wěn)定的患者根據生物分子標志物分組用阿替利珠單抗+FP/貝伐珠單抗一線維持治療的研究。公布的BRAF野生型轉移性結直腸癌患者隊列中阿替利珠單抗+FP/貝伐珠單抗一線維持治療未較FP/貝伐珠單抗改善患者的PFS或OS。所以，在腸癌一線維持治療的數據中免疫聯(lián)合的模式是失敗的。

從目前研究看來，提高MSS人群免疫治療療效聯(lián)合策略值得進一步探索， 聯(lián)合小分子抗血管藥物似乎具有一定的前景。星星之火，可以燎原。我們也相信未來腸癌免疫的困境會被打破，會有更多的研究去解決很多我們未知的東西，基于對腸癌微環(huán)境的深入了解去打開免疫治療的大門。