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微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌約占所有結(jié)直腸癌患者的10%~15%，而晚期患者中MSI-H人群僅占5%。既往研究顯示，早中期MSI-H結(jié)直腸癌預(yù)后佳，但晚期患者預(yù)后差，對化療不敏感。程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗體的出現(xiàn)顯著改變了該人群的預(yù)后和治療格局，不僅在后線治療獲得良好療效，而且在一線治療中療效也顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的化療聯(lián)合靶向。如何克服原發(fā)和繼發(fā)性耐藥是提高MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的關(guān)鍵問題，常用的方法包括更換化療方案、聯(lián)合其他免疫療法、聯(lián)合抗血管生成，以及局部治療（手術(shù)、放療、介入）等。

值得注意的是，免疫治療存在一定的終身毒性甚至致死性毒性反應(yīng)，須嚴格把握新輔助免疫治療的適應(yīng)證。MSI-H優(yōu)勢人群接受新輔助免疫治療后，可獲得較高的病理完全緩解率和臨床完全緩解（cCR）率。因此，對有強烈保肛意愿，新輔助免疫治療后嚴格評價為cCR的MSI-H患者，等待觀察策略為一部分中低位直腸癌提供了一個保全括約肌功能及改善長期生存質(zhì)量的機會。結(jié)直腸癌領(lǐng)域輔助免疫治療的研究也正在如火如荼地開展，其結(jié)果值得期待。

1．錯配修復(fù)蛋白（mismatch repair，MMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）狀態(tài)：

與多數(shù)實體腫瘤不同的是，程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達水平并不能有效篩選結(jié)直腸癌免疫治療獲益人群。迄今為止，MMR或MSI狀態(tài)仍然是預(yù)測結(jié)直腸癌免疫治療療效的最重要的分子標志物。KEYNOTE-028研究探索了PD-L1表達水平在接受PD-1單抗治療mCRC患者中的療效預(yù)測價值，研究入組了23例經(jīng)標準治療失敗的mCRC患者，最后僅有1例患者獲得腫瘤應(yīng)答，進一步的分子特征分析確認該患者分子分型為MSI-H。在KEYNOTE-016研究中，經(jīng)標準治療失敗mCRC中的錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或MSI-H患者使用PD-1（帕博利珠單抗）后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達40%，而錯配修復(fù)正常（mismatch repair proficient，pMMR）患者中無一例有效。

隨后的CheckMate-142研究同樣也證實了dMMR或MSI-H人群是PD-1單抗免疫治療獲益的優(yōu)勢人群。由此可見，只有MSI-H或dMMR患者才可能從PD-1單抗治療中獲益。遺憾的是，結(jié)直腸癌中MSI-H人群僅占10%~15%，而晚期患者中MSI-H人群僅占5%。因此，大多數(shù)mCRC患者并不能從PD-1單抗治療中獲益。

盡管dMMR或MSI-H結(jié)直腸癌患者是PD-1單抗治療的優(yōu)勢人群，但是多數(shù)研究顯示，PD-1抗體單藥治療的有效率為30%~40%。研究顯示，部分dMMR患者PD-1單抗治療療效欠佳可能與MMR狀態(tài)的誤判有關(guān)。另一方面，MSI和MMR狀態(tài)的一致性也與療效密切相關(guān)，當MSI與MMR狀態(tài)不一致時，ORR顯著降低。

2．腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）：

這是一個與腫瘤免疫治療療效密切相關(guān)的分子標志物。在27種不同腫瘤類型中，抗PD-1或PD-L1治療的ORR與TMB高度相關(guān)。雖然TMB與MSI-H具有高度的一致性，但是仍有一部分患者表現(xiàn)為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）但高TMB（TMB-high，TMB-H）。POLE基因編碼的DNA聚合酶ε可參與DNA復(fù)制和修復(fù)，POLE突變會導(dǎo)致DNA復(fù)制和修復(fù)功能障礙，從而產(chǎn)生大量的突變。已有研究報道，POLE突變的MSS患者能夠從PD-1單抗治療中獲益，但是該類型的突變只占結(jié)直腸癌患者的1%。值得注意的是，并非所有POLE突變都會導(dǎo)致TMB-H，POLE突變不伴有TMB-H的患者很可能不能從免疫治療中獲益。還有一部分TMB-H的MSS患者并非POLE突變所致，這類患者能否從PD-1單抗治療中獲益仍需進一步研究。

值得注意的是，TMB亦可作為接受PD-1抗體治療的MSI-H結(jié)直腸癌患者的療效預(yù)測標志物。在一項納入22例（其中19例為帕博利珠單抗）接受PD-1或PD-L1治療的mCRC患者研究中，13例TMB-H患者全部獲得客觀緩解，而9例低TMB患者中6例治療出現(xiàn)腫瘤進展；中位隨訪時間超過18個月，高TMB患者中位疾病無進展生存（progression free survival，PFS）仍未達到，而低TMB患者中位PFS為2個月。研究者在18 140例mCRC分子分型數(shù)據(jù)庫中分析認為，區(qū)分MSI-H mCRC的TMB理想界點是35分位數(shù)（37.4個突變/Mb）。這項研究的意義在于，使用TMB標志物可以進一步篩選出能夠從PD-1抗體治療中獲益的MSI-H患者。對于MSI-H但是低TMB者，需要考慮聯(lián)合治療或者其他治療策略。

1．后線治療：

免疫治療的療效與患者自身的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。在經(jīng)過多線治療后，患者體能狀態(tài)和免疫狀態(tài)均受到不同程度的破壞，因此理論上更早使用免疫治療可能獲得更好的療效。經(jīng)標準治療失敗的mCRC患者，接受PD-1單抗治療的ORR為30%~40%。而在CheckMate-142研究中，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4單抗用于標準治療失敗的mCRC的ORR為55%。PD-1抗體聯(lián)合小劑量CTLA-4單抗用于一線治療的ORR達到69%。值得關(guān)注的是，NICHE研究發(fā)現(xiàn)，早中期的MSI-H患者使用PD-1單抗聯(lián)合小劑量CTLA-4單抗新輔助治療6周后，所有dMMR患者都得到顯著的腫瘤退縮，其中60%為病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。這些小樣本的研究都提示，免疫治療早期介入療效更佳。

2．一線治療：

KEYNOTE-177研究在2020年6月的ASCO年會上首次以重磅研究摘要的形式驚鴻亮相。該研究顯示，一線帕博利珠單抗相較于標準化療顯著延長MSI-H或dMMR的mCRC患者的PFS。KEYNOTE-177研究給晚期結(jié)直腸癌一線治療的格局帶來革命性的改變，首次中期分析結(jié)果公布后即火速獲FDA批準。

KEYNOTE-177研究是一項多中心、隨機對照、開放性三期臨床研究，評估了帕博利珠單抗單藥對比標準療法一線治療分子分型為MSI-H或dMMR的mCRC的療效和安全性。該研究入組307例≥18歲、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0或1的MSI-H或dMMR的mCRC患者。按1∶1的比例將患者隨機分配至帕博利珠單抗組和標準治療組[包括mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及奧沙利鉑）、mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗或聯(lián)合西妥昔單抗；FOLFIRI方案（伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）、FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗或聯(lián)合西妥昔單抗]。

持續(xù)治療直至疾病進展，或者出現(xiàn)不可耐受的毒性，或由患者或研究者決定退出治療或完成35個周期（僅帕博利珠單抗組）的治療；但一線接受化療的患者在確認疾病進展后，可交叉至帕博利珠單抗組。主要研究終點是OS和PFS（RECIST1.1，中心評估），研究結(jié)果顯示，經(jīng)過中位時間為32.4（24.0~48.3）個月的隨訪后，帕博利珠單抗組的中位PFS為16.5個月（95%CI：5.4~32.4），化療組為8.2個月（95%CI：6.1~10.2），研究組較化療組延長1倍（HR：0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.000 2）。

帕博利珠單抗組12個月和24個月的PFS率分別為55.3%和48.3%，化療組則分別為37.3%和18.6%。帕博利珠單抗組患者的總緩解率為45.1%，化療組為33.1%。值得注意的是，帕博利珠單抗組2年持續(xù)緩解率高達83%，而化療組僅為35%。在安全性方面，帕博利珠單抗組治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率（79.7%比98.6%）、≥3級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（21.6%比66.4%）均明顯低于化療組。