dMMR或MSI-H型腫瘤，由于錯(cuò)配修復(fù)基因的先天功能缺陷，最終會(huì)在DNA合成過程中產(chǎn)生成百上千的新突變，這些突變編碼產(chǎn)生的蛋白也就成為機(jī)體免疫系統(tǒng)潛在識(shí)別和攻擊的靶點(diǎn)。當(dāng)然，腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)PD-L1和PD-L2，并籍此與效應(yīng)性T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合從而來抑制T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫殺傷效應(yīng)。眾多的惡性腫瘤，包括CRC，會(huì)上調(diào)PD-L1的表達(dá)，從而侵襲并抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)。因此，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的現(xiàn)代癌癥免疫治療，正是因?yàn)樯鲜鰴C(jī)制被認(rèn)為可以對(duì)MSI-H/dMMR型腫瘤產(chǎn)生良好應(yīng)答，近幾年的研究已經(jīng)陸續(xù)證明了這一觀點(diǎn)。
1.1.1 PD-1單抗單藥免疫治療 在MSI-H腫瘤免疫治療關(guān)鍵性研究(KEYNOTE-016)中，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的mCRC患者，接受帕博利珠單抗(10 mg/kg)治療后13例dMMR患者中7例(62%)取得客觀緩解，所有患者均未達(dá)到中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)[1]；而25例pMMR患者中則無1例取得客觀緩解，中位PFS和OS僅分別為2.2和5.0個(gè)月。僅僅MMR狀態(tài)或MSI狀態(tài)這樣一個(gè)單一的指標(biāo)的不同，患者群體對(duì)PD-1單抗療效表現(xiàn)出巨大的反差，從另外一個(gè)角度完美闡釋了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的魅力。2017年5月23日，dMMR/MSI-H首次被FDA認(rèn)定為單一基因標(biāo)志物，從而批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期實(shí)體瘤的治療：即用于既往接受過治療的MSI-H實(shí)體瘤，無論腫瘤的類型和部位如何。這是基于5項(xiàng)研究共149例MSI-H實(shí)體瘤的患者(其中CRC患者為90例)，總體客觀緩解率(ORR)為39.6%的研究結(jié)果[2]。后續(xù)開展的KEYNOTE-164研究納入了更多的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H型mCRC患者(63例)，接受了固定劑量(200 mg/3周)的帕博利珠單抗單藥治療，也取得了32%的ORR(其中2例患者CR，18例PR)，中位PFS 4.1個(gè)月(95%CI:2.1～未達(dá)到)，中位OS尚未達(dá)到，12個(gè)月OS率為76%[3]。
另外一個(gè)抗PD-1單抗納武利尤單抗(Nivolu-mab，商品名Opdivo)也開展了在dMMR/MSI-H型mCRC患者的研究。關(guān)鍵性的研究CheckMate-142共納入了74例患者，ORR為34%(其中7例獲得CR，中位PFS 6.6個(gè)月，95%CI:2.1～未達(dá)到)，中位OS尚未達(dá)到，12個(gè)月OS率為72%[4]。2017年8月1日美國FDA批準(zhǔn)了采用Opdivo治療MSI-H或dMMR的成年和>12歲兒童mCRC患者[5]。
由上可見，兩個(gè)PD-1單抗在MSI-H型mCRC后線單藥治療中的療效十分相似，乃至擴(kuò)展到MSI-H型泛實(shí)體瘤的療效也是類似的。
1.1.2 PD-1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)單抗聯(lián)合免疫治療 CTLA-4表達(dá)于T細(xì)胞膜，與B7(CD80/86)結(jié)合以后可產(chǎn)生抑制性信號(hào)，抑制T淋巴細(xì)胞活化，從而削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此，CTLA-4會(huì)影響人體免疫系統(tǒng)，削弱其對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力。伊匹木單抗(Ipilimumab，商品名Yervoy)與CTLA-4結(jié)合后能有效阻斷后者與其配體CD80/86的結(jié)合，進(jìn)而保障T細(xì)胞的活化與增殖。簡而言之，CTLA-4單抗在機(jī)體免疫系統(tǒng)中的作用是阻斷抑制性信號(hào)通路，使T細(xì)胞活化得以實(shí)現(xiàn)，從而殺傷癌細(xì)胞。因此，PD-1單抗與CTLA-4單抗聯(lián)合的雙免疫療法，能從淋巴細(xì)胞自身功能活化，以及淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別兩個(gè)層面來發(fā)揮效應(yīng)，理論上有合理的協(xié)同機(jī)制。
CheckMate-142是腸癌領(lǐng)域目前PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗雙免疫療法的最大型的研究[6]，119例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，接受納武利尤單抗(每2周3 mg/kg)聯(lián)合伊匹木單抗(每6周1 mg/kg)治療。ORR達(dá)55%(其中4例CR)，疾病控制率高達(dá)80%，中位PFS尚未達(dá)到，9個(gè)月PFS率76%，中位OS尚未達(dá)到。
由此可見，與單藥PD-1單抗治療方法比較，聯(lián)合CTLA-4單抗的雙免疫療法，確實(shí)能夠提高療效(ORR、PFS、OS)，驗(yàn)證了前述的作用機(jī)制及協(xié)同機(jī)制。但是聯(lián)合治療也帶來了治療毒性的增加，在CheckMate-142研究中，與納武利尤單抗單藥組比較，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗聯(lián)合治療組的3/4級(jí)治療相關(guān)毒性從20%增加到32%，嚴(yán)重不良事件也從12%增加到20%[4,6]。由于腫瘤免疫治療對(duì)于大多數(shù)臨床醫(yī)生屬于新鮮事物，而且免疫治療相關(guān)毒性及其處理又與傳統(tǒng)抗癌治療(化療、靶向治療)大相徑庭；因此，在臨床實(shí)踐中，追求療效提高的同時(shí)，需要極其謹(jǐn)慎對(duì)待毒性增加這一客觀事實(shí)，也要考慮治療的經(jīng)濟(jì)成本(經(jīng)濟(jì)毒性)問題。
CheckMate 142研究一共有3個(gè)隊(duì)列，包括晚期后線治療的2個(gè)隊(duì)列(納武利尤單抗單藥組和納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合組)和晚期一線治療的1個(gè)隊(duì)列。治療方式均未包含化療，只采用免疫治療，納武利尤單抗每2周3 mg/kg+每6周1 mg/kg，研究主要終點(diǎn)為ORR。目前研究正在進(jìn)行中，2018年ESMO年會(huì)報(bào)道了一線隊(duì)列共45例可以評(píng)估病例的資料。中位隨訪13.8個(gè)月以后，觀察到60%的ORR，84%的疾病控制率(DCR)，與基線腫瘤負(fù)荷相比較，80%的患者出現(xiàn)了腫瘤負(fù)荷降低；而17例BRAF突變亞組的ORR更是高達(dá)71%；腫瘤出現(xiàn)治療應(yīng)答的中位時(shí)間是2.6個(gè)月，最遲出現(xiàn)應(yīng)答的患者在治療1年后，而且這種應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間比較長，在研究數(shù)據(jù)截止時(shí)82%的腫瘤應(yīng)答還在持續(xù)，74%的治療應(yīng)答已經(jīng)超過6個(gè)月；所有45例患者的中位PFS尚未達(dá)到，12個(gè)月PFS率為77%，12個(gè)月OS率為83%；總體不良事件與既往報(bào)道的一致，主要集中在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和胃腸道[7]。
免疫治療走到MSI-H型mCRC病人一線治療中是必然的事件，之前業(yè)界思考的僅僅是免疫治療將以一種什么樣的形式走入一線治療：單純免疫治療還是聯(lián)合化療?免疫治療是單藥還是聯(lián)合使用?CheckMate 142研究給出一個(gè)全新的答案：單純聯(lián)合免疫治療也許就足夠了。該一線隊(duì)列結(jié)果雖然樣本量很小、生存數(shù)據(jù)還很不成熟，但我們完全有理由相信，在不遠(yuǎn)的未來，免疫治療必將給MSI-H型晚期CRC患者的一線治療帶來革新，成為新型的治療標(biāo)準(zhǔn)，尤其是對(duì)于MSI-H/BRAF突變的特殊亞型?，F(xiàn)在的問題是，MSI-H型mCRC，一線治療還需要化療或者靶向藥物嗎?值得期待同類研究KEYNOTE-177研究結(jié)果(一線Pembrolizumab+FOLFOX+貝伐單抗)，可以來橫向?qū)Ρ炔⒒卮鸫藛栴}。
2018年于ESMO年會(huì)初次報(bào)道了來自荷蘭的NICHE研究，入組Ⅰ～Ⅲ 期結(jié)腸癌患者，dMMR和pMMR各7例，接受單純免疫治療：CTLA-4單抗伊匹木單抗1 mg/kg(第1天)和PD-1單抗納武利尤單抗3 mg/kg(第1、15天)，然后患者在6周內(nèi)接受手術(shù)。該項(xiàng)研究顯示，新輔助免疫治療安全性良好，手術(shù)無延遲；療效結(jié)果分析以術(shù)后病理檢查殘留的活性癌細(xì)胞<10%為“病理重大緩解(pCR)”的標(biāo)準(zhǔn)，全部7例dMMR患者均達(dá)此標(biāo)準(zhǔn)，其中4例為“pCR”，而未完全緩解的3例病人，殘留癌細(xì)胞比例均2%及以下；反之，在pMMR則幾乎沒有出現(xiàn)病理應(yīng)答，所有患者殘留癌細(xì)胞比例均在85%以上；擴(kuò)展的標(biāo)志物分析結(jié)果：腫瘤突變負(fù)荷(TMB)在dMMR和pMMR兩組間有顯著差異，治療前腫瘤中的CD3+淋巴細(xì)胞浸潤、IFNγ基因標(biāo)簽均未能預(yù)測(cè)療效；治療后兩組的CD8+ T細(xì)胞浸潤均顯著增加，dMMR組增加2.4倍，pMMR組更甚，達(dá)到了4.8倍；而治療后CD8+淋巴細(xì)胞浸潤的增加則見于dMMR而非pMMR腫瘤[8]。
NICHE研究是免疫治療首次用于人類早期結(jié)腸癌的新輔助治療，并證實(shí)了PD-1單抗聯(lián)合小劑量CTLA-4單抗的療法是安全可行的，沒有給后續(xù)的手術(shù)帶來干擾。NICHE應(yīng)該算2018年度結(jié)腸癌免疫治療最讓人驚喜的研究，患者僅僅接受1次劑量的伊匹木單抗，和2次劑量的納武利尤單抗，在最后一個(gè)劑量的納武利尤單抗治療大約2周后即手術(shù)。這么小的治療劑量在這么短的時(shí)間內(nèi)帶來如此顯著的腫瘤消退，確認(rèn)讓人倍感意外。和局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前同步放化療后腫瘤退縮相比，免疫治療在MSI-H型早期結(jié)腸癌術(shù)前帶來的腫瘤消退，不管速度還是深度，均是史無前例的。當(dāng)然本次NICHE研究并沒有報(bào)道影像學(xué)評(píng)估的腫瘤緩解情況。那么，NICHE研究會(huì)給現(xiàn)行的臨床實(shí)踐帶來哪些啟示呢?應(yīng)該首先想到的是免疫治療帶來的腫瘤快速明顯退縮這種治療特點(diǎn)，對(duì)于那些局部侵犯嚴(yán)重的巨塊型不可切除腫瘤，需要治療來縮瘤時(shí)，或者患者因?yàn)槠渌驘o法接受手術(shù)時(shí)，免疫治療將會(huì)發(fā)揮其他手段無法比擬的治療價(jià)值。而對(duì)于可切除的早期MSI-H型結(jié)腸癌，新輔助免疫治療帶來的良好病理退縮能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，那就得看后續(xù)的進(jìn)一步研究了。
總之，NICHE研究吹響了CRC領(lǐng)域免疫治療向術(shù)前新輔助治療進(jìn)軍的號(hào)角，完全可以預(yù)見，在接下來的幾年時(shí)間里，該領(lǐng)域的類似研究將會(huì)大大增加。未來，MSI-H型早期CRC，外科手術(shù)的治療地位將會(huì)受到前所未有的挑戰(zhàn)。各項(xiàng)研究病人奇高的pCR率，讓你無法懷疑，直腸癌術(shù)前放化療以后臨床完全緩解(cCR)患者“觀察等待”的非手術(shù)治療策略，不久的將來也許會(huì)因免疫治療而再次上演。
綜上所述，CRC患者可以籍MSI-H/dMMR這一特殊的分子標(biāo)簽/分子標(biāo)志物來劃分出對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感的免疫治療“優(yōu)勢(shì)人群”，即“熱腫瘤”群體，對(duì)于這個(gè)特殊的群體，目前的臨床研究證據(jù)已經(jīng)有跡象表明，不管處于何種疾病狀態(tài)(早期、晚期或初治、經(jīng)治)，均可能從免疫治療中獲益，可以預(yù)見在不久的將來，這一群體的治療格局將因此而發(fā)生翻天覆地的變化，免疫治療可能會(huì)成為主流治療手段。
未來MSI-H群體免疫治療療效如何提高，除了上述的聯(lián)合治療以外，另外一個(gè)主要的方向，應(yīng)該是進(jìn)一步富集/篩選優(yōu)勢(shì)人群。畢竟，即便在這一特殊的所謂免疫治療“優(yōu)勢(shì)人群”中，有效率也僅40%左右，說明該群體中還有更多的患者也是沒有從免疫治療中獲益。如果在MSI-H這一表型基礎(chǔ)上，結(jié)合TMB和腫瘤新抗原(TNB)；或者，進(jìn)一步地去細(xì)分MSI-H的類型(突變位點(diǎn)的多少)，能否進(jìn)一步富集優(yōu)勢(shì)人群呢?比如，MSI-H但TMB不高的那些患者，是不是也對(duì)免疫治療無效?這些問題將會(huì)是不遠(yuǎn)將來探索的熱點(diǎn)。
單藥PD-1單抗治療，不管是在KEYNOTE-016還是CheckMate-142研究里，對(duì)于pMMR/MSS型mCRC患者，均未見到治療應(yīng)答，2015年以來，業(yè)界采取很多方法嘗試將MSS型腸癌這種對(duì)免疫治療抗拒的腫瘤(稱之為“冷腫瘤”(cold tumor))變?yōu)閷?duì)免疫治療有效的“熱腫瘤”(Hot tumor)，核心內(nèi)容就是聯(lián)合治療。首先嘗試的是在MSI-H群體中曾經(jīng)取得成功的上述PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的免疫雙抗療法，CheckMate-142研究就在MSS型mCRC群體里嘗試了不同劑量組合的免疫雙抗療法，但是20例受試者中僅在納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹木單抗3 mg/kg組中獲得1例客觀緩解，而該劑量組的毒性是病人難以耐受的，而在后來被定為標(biāo)準(zhǔn)方案的納武利尤單抗3 mg/kg+伊匹木單抗1 mg/kg組，則沒有客觀緩解，沒有生存獲益，研究宣告失敗[9]。之后科學(xué)家轉(zhuǎn)而嘗試將免疫治療與其他治療手段聯(lián)合，來增加腫瘤的免疫原性，以期突破MSS型腸癌對(duì)免疫治療無效的困境，這些努力包括抗血管生成治療、各種靶向藥物(如MEK抑制劑)、化療、放療、局部毀損治療(如RFA)等。
MEK抑制劑Cobimetinib(Cobi)在臨床前研究中顯示，可以上調(diào)癌細(xì)胞的MHCⅠ類抗原，從而誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤，增強(qiáng)PD-L1單抗Atezolizumab(Atezo)的抗瘤活性。早前的Ⅰb期研究顯示，其能部分程度逆轉(zhuǎn)MSS型腸癌對(duì)Atezo的耐藥，23例MSS型mCRC患者(其中22例為KRAS突變)接受Cobi以及Atezo治療后，取得了17%的ORR(4例PR，5例SD)[10]。
這一令人鼓舞的結(jié)果讓研究者看到了MEK抑制劑聯(lián)合抗PD-L1單抗在MSS患者中的潛在治療價(jià)值，也促使羅氏公司很快啟動(dòng)了Ⅲ期研究IMblaze370，遺憾的是，2018年6月，羅氏公司宣布該研究已經(jīng)失敗，未達(dá)研究終點(diǎn)。Imblaze370研究針對(duì)MSS類型的經(jīng)奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療失敗后的晚期CRC患者，363例患者按照2∶1∶1分配到Cobi+Atezo、Atezo單藥和瑞戈非尼組，主要終點(diǎn)為OS優(yōu)效性，即Cobi+Atezo優(yōu)于對(duì)照組瑞戈非尼。最終，三組12個(gè)月的OS率分別為38.5%、27.2%和36.6%，中位OS分別為8.9、7.1和8.5個(gè)月，中位PFS分別為1.9、1.9和2.0個(gè)月，ORR分別為2.7%、2.2%和2.2%[11]。OS結(jié)果并未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，是一個(gè)陰性研究，顯示MEK抑制劑并不能逆轉(zhuǎn)MSS型mCRC對(duì)PD-L1單抗的耐藥，給MSS患者免疫治療現(xiàn)狀狠狠潑了一盆冷水。
MODUL研究是美國NCI開展的大型傘形研究，所有mCRC病人一線接受FOLFOX+貝伐珠單抗(Bev)治療3～4個(gè)月，疾病無進(jìn)展者行分子標(biāo)志物檢測(cè)，然后基于檢測(cè)結(jié)果進(jìn)入不同的維持治療模式，有多個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列2即是BRAF野生型患者，按1∶2接受氟化嘧啶(FP)+Bev對(duì)比FP/BEV+PD-L1單抗Atezo維持治療。研究主要終點(diǎn)是PFS，假設(shè)是從FP/BEV組的7.5個(gè)月延長到FP/BEV/Atezo組的11.5個(gè)月，HR=0.65。隊(duì)列2一共入組了445例，其中378例檢測(cè)了MSI狀態(tài)，98%(371例)為MSS。中位隨訪18.7個(gè)月后，結(jié)果顯示兩組間PFS(7.39對(duì)比7.20個(gè)月，HR=0.96,P=0.727)和OS(21.9對(duì)比22.0月，HR=0.86,P=0.283)均無差異[12]。PD-L1單抗加入維持治療并未給MSS型mCRC病人帶來生存獲益,安全性情況與既往的報(bào)道一致。
PD-L1單抗Atezo在MSS型人群中治療失敗，這并不意外，畢竟既往的試驗(yàn)已經(jīng)顯示MSS對(duì)現(xiàn)行已知的免疫治療均無法獲益。但本研究中Atezo是在Bev的助力之下也沒能挽回?cái)【?。盡管已經(jīng)有很多基礎(chǔ)研究顯示，Bev可以通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制，來增強(qiáng)腫瘤的T細(xì)胞浸潤，從而可能給PD-L1單抗Atezo帶來增效功能。但臨床研究的事實(shí)再次證明，抗血管生成治療聯(lián)合PD-L1單抗也無法逆轉(zhuǎn)MSS型腫瘤的免疫逃逸。
2019 ASCO GI會(huì)議上所報(bào)告的加拿大研究CCTG CO.26，是第一個(gè)在MSS型mCRC患者中取得陽性結(jié)果的大型Ⅱ期臨床研究，CTLA-4單抗聯(lián)合PD-L1單抗延長了MSS型難治性mCRC患者的OS[13]，那么，這個(gè)傳統(tǒng)的“冷腫瘤”領(lǐng)域，真的取得突破了嗎?
CCTG CO.26研究使用PD-L1單抗Durvalumab(D)(由阿斯利康公司開發(fā)，是具有高親和力的人源化IgG1抗體)并聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab(T)(阿斯利康公司開發(fā)，是選擇性全人源化IgG2抗體)治療了180例難治性mCRC患者(其中98%為MSS)，患者按2∶1隨機(jī)分配到D+T組或者最佳支持治療(BSC)組。前期治療包括D 1 500 mg第1天和T 75 mg第1天，每28 d 1個(gè)療程，共4個(gè)療程，聯(lián)合最佳支持治療措施。主要研究終點(diǎn)為OS，假定OS從對(duì)照組的4.5個(gè)月延長到研究組的6.9個(gè)月，HR=0.65。CO.26研究達(dá)到主要終點(diǎn)，OS從4.1個(gè)月延長到6.6個(gè)月，未調(diào)整HR=0.70(0.53～0.92)，P=0.03。亞組分析顯示各亞組間OS改善的趨勢(shì)比較一致，包括PS狀況、年齡、性別、原發(fā)瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因狀態(tài)；其他有效性結(jié)果包括DT組有1例客觀緩解，DCR為23%；對(duì)照組無客觀緩解，DCR 7%；兩組間的PFS無差別。DT組所有患者均出現(xiàn)治療毒性，3度以上毒性占64%，顯著高于對(duì)照組的20%，提示雙抗免疫治療的毒性值得臨床重視。CO.26研究結(jié)論認(rèn)為：這是第一個(gè)大型研究，展示了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療MSS型mCRC患者的有效性，能顯著延長OS。
誠然，CO.26是第一個(gè)在MSS型mCRC患者中取得成功的臨床研究；然而，這真的算一個(gè)突破嗎?真是為該類“冷腫瘤”患者找到了一個(gè)有效的免疫治療手段了嗎?情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有這么樂觀，MSS型mCRC免疫治療應(yīng)該說還是處于深深的困境中。
首先可以肯定的是，這肯定是一個(gè)陽性的臨床研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)上達(dá)到了研究終點(diǎn)。但細(xì)究來看，很多臨床問題依然沒有解決。病人OS雖然延長，但這樣的改善是有限的，僅2.5個(gè)月；不符合其他瘤種中MSI-H型腫瘤接受免疫治療一旦有效，OS延長較多的普遍規(guī)律。另外就是，ORR太低，PFS無延長，這些指標(biāo)也不支持免疫治療有效這一觀點(diǎn)。那么，和對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著延長的2.1個(gè)月如何解讀呢?這可能與兩組間在研究進(jìn)展后的治療、BSC、隨訪等方面不均衡有關(guān)，DT組的后續(xù)治療評(píng)估，BSC更好。有必要進(jìn)行更多研究來驗(yàn)證CO.26研究的發(fā)現(xiàn)，目前下結(jié)論認(rèn)為CTLA-4單抗+PD-L1單抗能有效治療MSS型mCRC為時(shí)尚早。
總之，如何將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，在腸癌領(lǐng)域，還未曾看到任何成功的曙光。目前還在研究中的方法，又能有幾成勝算?正如癌癥免疫治療先驅(qū)、華人科學(xué)家陳列平教授說的那樣，“癌癥免疫治療能走多遠(yuǎn)，取決于人類免疫基礎(chǔ)研究能走多遠(yuǎn)”，看來要解決MSS免疫耐受這個(gè)問題，只得依靠像陳列平教授一樣潛心于基礎(chǔ)研究的科學(xué)家做出突破，希望那一天不要太遠(yuǎn)。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于一個(gè)MSS型的晚期腸癌患者，建議篩選其他潛在的免疫標(biāo)志物，例如高TMB、POLE/POLD基因突變等，來尋找為數(shù)極少的免疫治療潛在有效人群。除此以外，除非是臨床研究，否則不建議使用目前的這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療。
CRC領(lǐng)域免疫治療的現(xiàn)狀可以簡單歸納為“無突破中有進(jìn)展”。“無突破”意指免疫治療的有效人群，還是僅僅局限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對(duì)于絕大多數(shù)的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止所有旨在將這類“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”的嘗試均以失敗而告終，此為無突破?！坝羞M(jìn)展”則是指在免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群MSI-H/dMMR中，適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大，開疆拓土，從原來的轉(zhuǎn)移性疾病后線治療，拓展到一線治療和早期疾病的新輔助治療，這些進(jìn)展算腸癌免疫治療領(lǐng)域2015年開啟MSI時(shí)代以來，一路陰霾中露出的最大曙光。
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(本文編輯 耿波 厲建強(qiáng))
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