作者：趙茵
所在單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是發(fā)生在多種疾病基礎(chǔ)之上的臨床病理綜合征，一方面血液內(nèi)凝血機(jī)制被彌散性激活，血管內(nèi)廣泛纖維蛋白沉著，導(dǎo)致組織和器官損傷；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身性出血傾向。妊娠期婦女在生理性高凝狀態(tài)基礎(chǔ)之上，如并發(fā)胎盤早剝、羊水栓塞、感染、產(chǎn)后失血性休克等嚴(yán)重情況，極易誘發(fā)DIC。而且往往起病急、變化快、易發(fā)生嚴(yán)重休克，多器官功能衰竭，嚴(yán)重影響母嬰的生存和健康。
1、病因與發(fā)病機(jī)制
1.1 妊娠期婦女凝血功能的生理改變
妊娠期女性凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)發(fā)生生理性 改變，血液中凝血酶、凝血因子和纖維蛋白原含量增加，到孕晚期纖維蛋白原水平較孕前增加50%。 纖溶系統(tǒng)功能減弱，例如孕期蛋白S水平明顯下降【1】。生理性高凝狀態(tài)既要確保妊娠過程中的通 暢血液循環(huán)，又能夠使分娩及產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低，為產(chǎn)后快速止血提供凝血儲(chǔ)備。
1.2 產(chǎn)科DIC發(fā)病機(jī)制分類
妊娠過程中的高凝狀態(tài)使凝血平衡向血管內(nèi)栓塞方向傾斜，當(dāng)合并產(chǎn)科并發(fā)癥時(shí)，更易打破這種弱平衡，發(fā)生廣泛的凝血系統(tǒng)激活。
近來文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率最高的3種產(chǎn)科情況為胎盤早剝，產(chǎn)后出血、重度子癇前期或HELLP綜合征，其他還有羊水栓塞、嚴(yán)重感染、妊娠合并肝病、子宮破裂等【2-4】。
根據(jù)機(jī)制可進(jìn)行如下分類：
1.2.1 組織因子入血激活外源性凝血途徑
常見的病因?yàn)樘ケP早剝及羊水栓塞。①胎盤早剝是最常見并發(fā)DIC的產(chǎn)科并發(fā)癥。即20周 后 ，胎兒娩出之前，胎盤部分或全部從子宮壁剝離。胎盤早剝發(fā)生時(shí)，出血導(dǎo)致胎盤從子宮壁剝離，血液由宮頸流出，導(dǎo)致外出血。癥狀輕，危害相對(duì)小，分娩后檢查胎盤發(fā)現(xiàn)小范圍的凝血塊壓跡而診斷。如胎盤剝離后血液不能外流，積聚在胎盤與子宮的附著處，導(dǎo)致隱性出血，孕產(chǎn)婦及胎兒危險(xiǎn)很高，不僅有發(fā)生消耗性凝血性疾病的可能，而且因出血量無法正確評(píng)估，易導(dǎo)致延誤診斷。大面積嚴(yán)重的胎盤早剝發(fā)生后，極易導(dǎo)致胎兒死亡、產(chǎn)后出血、DIC，嚴(yán)重時(shí)需要切除子宮。胎盤早剝的病理機(jī)制是胎盤后蛻膜內(nèi)子宮螺旋動(dòng)脈破裂出血。不斷增大的血腫造成嚴(yán)重的組織損傷，凝血酶原和組織因子釋放進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致了不可控制的凝血系統(tǒng)激活和消耗性的凝血功能障礙。在重度胎盤早剝致胎兒死亡的婦女中，近1/3患者可檢測到凝血因子水平的改變。纖維蛋白原血水平明顯降低，常合并有纖維蛋白降解產(chǎn)物FDP 和 D-二聚體(纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物)水平升高。消耗性凝血異常多見于隱性出血，增大的血腫導(dǎo)致宮腔壓力升高，使更多促凝物質(zhì)進(jìn)入母體循環(huán)。大量出血導(dǎo)致的失血性休克將嚴(yán)重影響腎臟血液灌流，甚至導(dǎo)致腎功能衰竭。②羊水栓塞是分娩期罕見并發(fā)癥。羊水栓塞 在陰道分娩過程中發(fā)生約70%，產(chǎn)后立即發(fā)生占 11%，剖宮產(chǎn)術(shù)中或術(shù)后發(fā)生占19%。羊水進(jìn)入 母體血液循環(huán)，母體對(duì)胎兒成分發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭和DIC。羊水栓塞導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡占比為10%【5】，約50%的羊水栓塞患者發(fā) 生DIC，原因?yàn)檠蛩薪M織因子及磷脂酰絲氨酸導(dǎo) 致了凝血系統(tǒng)激活及補(bǔ)體活化【6】。羊水還具有直接激活Χ因子的能力，發(fā)揮類似凝血活酶樣效應(yīng)【7】，羊水中存在內(nèi)皮素-1 可能也參與DIC 的發(fā)病過程【8】。患者在心肺衰竭和休克后，進(jìn)入凝血功能障礙階段，表現(xiàn)以子宮出血為主的全身出血傾向，如手術(shù)切口滲血、全身皮膚黏膜出血、針眼滲血等。由于循環(huán)衰竭引起腎缺血和DIC前 期形成的腎 內(nèi) 小血管血栓，可引起腎功能損害。③妊娠合并嚴(yán)重感染：各種原因造成孕婦嚴(yán)重感染引致細(xì)菌和細(xì)菌毒素入血，與產(chǎn)科相關(guān)的常見早產(chǎn)胎膜早破期待治療、宮頸環(huán)扎后感染、感染性流產(chǎn)【9】。由于嚴(yán)重感染發(fā)生絨毛膜羊膜炎以致敗血癥，此類嚴(yán)重感染多由革蘭氏陰性菌引起，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板聚集，組織壞死釋放組織因子、各種細(xì)胞因子如TNF，IL-6，IL-8觸發(fā)DIC【10】。
1.2.2 嚴(yán)重產(chǎn)后出血導(dǎo)致DIC全球孕產(chǎn)婦死亡的最主要原因是產(chǎn)后出血。
產(chǎn)后出血可導(dǎo)致孕產(chǎn) 婦死亡、低血容量性休克、DIC、腎 功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、垂體壞死、貧血等嚴(yán)重不良結(jié)局。 產(chǎn)后出血導(dǎo)致DIC的 原 因包括：嚴(yán)重失血過程凝血物質(zhì)的丟失，補(bǔ)充晶體膠體液抗休克治療過程中，出現(xiàn)稀釋性凝血功能障礙【11】。也有 認(rèn)為由于嚴(yán)重的產(chǎn)道及子宮裂傷或者胎盤植入引起的產(chǎn)后出血過程，除了凝血物質(zhì)的丟失，大量的組織因子 釋放入母體血液，激活了凝血過程，導(dǎo)致了隨后的DIC發(fā)生【2】。
1.2.3 內(nèi)皮系統(tǒng)損害，血小板活化
妊娠期高血壓疾病的基本病理生理表現(xiàn)是血管痙攣，血管內(nèi)皮損傷。出現(xiàn)凝血及纖溶功能異常，發(fā)生高凝亢進(jìn)和血栓形成傾向，處于慢性DIC狀態(tài)。當(dāng)病情進(jìn)展，可發(fā)生微血管溶血，導(dǎo)致血小板減少、紅細(xì)胞破壞。 發(fā)生子癇前期嚴(yán)重并發(fā)癥HELLP(溶血、肝酶升高 、血小板減少綜合征)。如患者未得到及時(shí)診治， 伴隨病情發(fā)展惡化，常易發(fā)生子癇、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、休克，這些并發(fā)癥往往成為 DIC 的誘發(fā)因素，促使亞臨床DIC轉(zhuǎn) 化為急性DIC。娠期高血壓 疾病嚴(yán)重并發(fā)癥DIC和 HELLP綜合征是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的最主要原因【12】。
1.2.4 妊娠合并嚴(yán)重肝病導(dǎo)致凝血因子合成障礙
如妊娠期合并重癥肝炎，妊娠急性脂肪肝等重癥肝病危害極大。由于肝細(xì)胞大量壞死或受損，凝血因子合成減少、纖維蛋白原顯著降低，易發(fā)生DIC。臨床表現(xiàn)為廣泛而嚴(yán)重的出血，如消化道出血、尿血、嚴(yán)重的產(chǎn)后出血等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致母嬰死亡【13-14】。
2、診斷
2.1 誘因
存在誘發(fā)DIC的并發(fā)癥：如胎盤早剝、重度子癇前期、HELLP綜合征、死胎、休克、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝病，或分娩過程中有呼吸困難、肺動(dòng)脈高壓(羊水栓塞)等情況。
2.2 臨床表現(xiàn)
產(chǎn)科DIC發(fā)生時(shí)常伴大量出血，可能表現(xiàn)為陰道、剖宮產(chǎn)術(shù)野的顯性出血。如嚴(yán)重產(chǎn)后出血引發(fā)DIC，導(dǎo)致的產(chǎn)后大出血；羊水栓塞時(shí)嚴(yán)重凝血功能障礙導(dǎo)致的全身出血傾向。也可表現(xiàn)為宮腔內(nèi)胎盤后出血或腹腔內(nèi)出血的隱性情況，此時(shí)休克癥狀往往與可觀察到的外出血量不成比例，典型情況如III級(jí)以上胎盤早剝，常伴有胎兒死亡，凝血功能異常。出血癥狀支持診斷，但并非必須；可出現(xiàn)多系統(tǒng)器官功能衰竭，如心、肺、腎臟受損。
2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查
DIC實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：
典型DIC的 實(shí)驗(yàn)室結(jié) 果應(yīng)該是凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶 時(shí)間(APTT)延長，低血小板計(jì)數(shù)，低纖維蛋白原， 高纖維蛋白原降解產(chǎn)物。彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國專家共識(shí)(2017年版 )提出 ，實(shí)驗(yàn)室檢查包括2個(gè)方面，一是反映凝血因子消耗的證據(jù)，包括PT、APTT、纖維蛋白原濃度及血小板計(jì)數(shù)；二是反映纖溶系統(tǒng)活化的證據(jù)，包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物、D-二聚體、血漿魚精蛋白副凝固試驗(yàn)(3P試驗(yàn))。并推薦采用中國DIC診斷積分系統(tǒng)(CDSS)，該系統(tǒng)突出了基礎(chǔ)疾病和臨床表現(xiàn) 的重要性，強(qiáng)化動(dòng)態(tài)監(jiān)測原則【15】。
在妊娠期，常規(guī)DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)有一定的局限性。因?yàn)槿焉锲诔薠I因子外，各種凝血因子都有明顯的增加。妊娠期婦女APTT、PT、纖維蛋白原、D-二聚體等指標(biāo)均普遍高于對(duì)照【16-17】。各種原因?qū)е履蜃酉模m可導(dǎo)致這些結(jié)果發(fā)生改變，但仍可能存在于正常值范圍。故應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，了解各項(xiàng)指標(biāo)的變化，將更有利于產(chǎn)科DIC 的 診斷。當(dāng)PT、APTT進(jìn)行性延長，血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原不斷下降，應(yīng)警惕DIC的發(fā)生。特別指出， 當(dāng)纖維蛋白原水平低于1.5g/L，需警惕消耗性凝血功能障礙發(fā)生。Erez等【2】對(duì)產(chǎn)科DIC患者的各項(xiàng)凝血指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為PT的變化作為 診斷標(biāo)準(zhǔn)，曲線下面積為0.95( P<0.001)，pt延長超過 1.55s，dic診斷的敏感性為87%，特異性="" 為90%；血小板計(jì)數(shù)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性為85%，特異性為71%；纖維蛋白原濃度作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，曲線下面積為0.95(=""><0.001)，纖維蛋白原水平≤3.9g 作為界值診斷dic，具有87%的診斷敏感性和92%的特異性。但切實(shí)適用于中國孕婦="" 的產(chǎn)科dic診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍有待在大規(guī)模人群孕晚="">
3、治療
3.1 處理產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥
妊娠相關(guān)DIC的 治療首先應(yīng)處理相關(guān)的病理情況。如果異常情況迅速得以糾正，DIC多能得到改善 。在某些病理情況下，需要針對(duì)性給予支持對(duì)癥處理凝血功能異常。例如：III級(jí)以胎盤早剝往往伴有休克、凝血功能異常、胎兒死亡，需短期內(nèi)終止妊娠，以免情況繼續(xù)惡化。嚴(yán)重產(chǎn)后出血發(fā)生時(shí)采用多種手段，包括促子宮縮、血管縫扎、填塞壓迫止血、血管栓塞、子宮切除等手段控制出血。對(duì)重度子癇前期、HELLP 綜合征，應(yīng)積極處理并適時(shí)終止妊娠。嚴(yán)重感染時(shí)，抗炎控制感染后積極終止妊娠。羊水栓塞時(shí)應(yīng)積極抗過敏、控制肺動(dòng)脈高壓、 治療產(chǎn)科基礎(chǔ)疾病、改善低氧血癥。糾正休克、防止DIC，如產(chǎn)后出血難以控制需切除子宮。
3.2 替代治療
在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果基礎(chǔ)上，補(bǔ)充合適的血液成份。對(duì)于產(chǎn)婦而言，采用積極的手段控制嚴(yán)重出血是關(guān)鍵，同時(shí)給予液體和血液成份維持循環(huán)穩(wěn)定。
當(dāng)存在活動(dòng)性出血，血小板計(jì)數(shù)低于(50~75)*109/L或 血小板計(jì)數(shù)降低并出現(xiàn)不可控制的 滲血時(shí)，則需考慮輸注血小板，治療目標(biāo)是維持血小板計(jì)數(shù)在50*109/L以上 。新鮮冰凍血漿保存 了血液中所有的凝血因子、血漿蛋白、纖維蛋白原，應(yīng)用劑量為10~15ml/kg。輸注冷沉淀主要為糾正纖維蛋白原的缺乏，如纖維蛋白原水平高于1.5g/L不必輸注冷沉淀。冷沉淀常用劑量為0.10~0.15U/kg。也可輸入纖維蛋白原1g可提升血液中纖維蛋白原0.25g/L，1次可輸入纖維蛋白原4~6g。補(bǔ)充凝血因子的主要目標(biāo)是盡量維持纖維蛋白原水平在1~1.5g/L以上【18-19】。
嚴(yán)重出血時(shí)，為維持循環(huán)穩(wěn)定，推薦紅細(xì)胞： 血漿：血小板以1：1：1的比例(如10U紅細(xì)胞懸液+1000ml新鮮冰凍血漿+1U機(jī)采血小板) 進(jìn)行輸注。且不推薦過早輸入大量的晶體、膠體補(bǔ) 充，因大量液體輸注容易導(dǎo)致血液中凝血因子及血 小板的濃度降低而發(fā)生“稀釋性凝血功能障礙”，發(fā)生難以控 制的出血【18】。
3.3 抗凝治療
肝素是針對(duì)DIC起 始 階段凝血激活過程的藥物。其效果尚不肯定，在活動(dòng)性出血情況下禁用。在急性羊水栓塞時(shí)DIC發(fā)生緊急，應(yīng)盡快使用足量肝素，甚至不必等待實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。但在臨床上羊水栓塞的高凝期往往非常短暫，使用肝素的窗 口期很短，多數(shù)患者迅速進(jìn)入纖溶亢進(jìn)階段，此時(shí) 不推薦使用抗凝治療。在預(yù)防子癇前期及其相關(guān) 嚴(yán)重并發(fā)癥的情況，可使用抗凝治療，例如小劑量 阿司匹林和低分子肝素。尤其是既往存在子癇前 期病史、合并有抗磷脂抗體綜合征、風(fēng)濕免疫性疾病等異常時(shí)，推薦抗凝【20-22】。從發(fā)病機(jī)制上講，子癇前期是DIC的 慢性過程，適宜的抗凝處理，對(duì)改善母胎結(jié)局具有臨床意義。胎盤早剝合并DIC 的情況，如果病情得到及時(shí)控制，妊娠得以終止，患者一般不推薦使用肝素及抗纖溶藥物。
3.4 抗纖溶亢進(jìn)
氨甲環(huán)酸是人工合成的氨基酸類抗纖維蛋白溶解溶藥，能夠填補(bǔ)生物學(xué)止血機(jī)制，發(fā)揮止血作用，是產(chǎn)科臨床治療產(chǎn)后出血的常用抗纖溶制劑。 最近更新的WHO產(chǎn)后出血治療指南推薦：在產(chǎn)后出血應(yīng)用宮縮劑、按摩子宮、補(bǔ)液無效的患者中使 用氨甲環(huán)酸【23】。
綜上所述，妊娠期凝血功能生理性亢進(jìn)，妊娠期女性易患血栓性疾病。在妊娠合并某些并發(fā)癥時(shí)，促炎機(jī)制、促凝物質(zhì)的釋放，可在原有血栓前狀 態(tài)基礎(chǔ)上，發(fā)生從胎盤到全身的凝血激活導(dǎo)致DIC及組織器官損害。處理的關(guān)鍵是及早識(shí)別和及時(shí)干預(yù)。產(chǎn)科DIC的診斷可通過在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，參考中國DIC 評(píng)分系統(tǒng)提高診斷準(zhǔn)確性，強(qiáng)調(diào) 監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。治療的基礎(chǔ)是處理相 關(guān)產(chǎn)科病理情況。如果異常情況迅速得以糾正， DIC多能得 到改善。并給予相應(yīng)的替代治療，穩(wěn)定循環(huán)，糾正凝血功能異常，方能改善孕產(chǎn)婦及胎嬰 兒預(yù)后。
專家介紹
趙茵
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組青年委員。日本東京大學(xué)訪問學(xué)者。主要從事妊娠并發(fā)癥、合并癥的診治，在子癇前期、滋養(yǎng)細(xì)生物學(xué)特性功能、早產(chǎn)動(dòng)因機(jī)制方面進(jìn)行了大量研究工作，取得一系列創(chuàng)新研究成果。主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、教育部等國家、省部級(jí)科研項(xiàng)目。在SCI收錄和國內(nèi)權(quán)威、核心期刊發(fā)表論文40余篇。
參考文獻(xiàn)(略)
本文發(fā)表于《臨床血液學(xué)雜志》2018年31卷1期
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