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免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)于免疫細(xì)胞上，將抑制免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，而且這些“檢驗(yàn)點(diǎn)”在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，又稱免疫系統(tǒng)反制點(diǎn)抑制劑，作用于免疫檢查點(diǎn)，用于增強(qiáng)免疫應(yīng)答，或者是解除免疫抑制。

從以下4方面介紹免疫檢查點(diǎn)抑制劑

一.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）

免疫檢查點(diǎn)分子（immune checkpoint）是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應(yīng)、以及通過控制免疫應(yīng)答的時(shí)間和強(qiáng)度而使組織損傷最小化等生理機(jī)理過程中發(fā)揮重要作用。

免疫檢查點(diǎn)類型：

• “油門”型（刺激免疫細(xì)胞的增殖）

• “剎車”型（抑制免疫細(xì)胞的增殖）

廣泛的講，可以影響免疫反應(yīng)的重要靶點(diǎn)都屬于免疫檢查點(diǎn)。

二、ICIs 作用機(jī)制

1.腫瘤免疫

正常情況下，T細(xì)胞可以通過腫瘤免疫循環(huán)來識別、清除人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。

腫瘤免疫循環(huán)分為以下七個(gè)環(huán)節(jié)：

• 腫瘤抗原釋放

• 腫瘤抗原呈遞

• 效應(yīng)T細(xì)胞的啟動和激

• T細(xì)胞向腫瘤組織遷移

• T細(xì)胞浸潤腫瘤組織

• T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞

• 通過細(xì)胞免疫，清除腫瘤細(xì)胞

PMID:23890059

2.腫瘤免疫逃逸

通常情況，在腫瘤組織中腫瘤會利用“檢驗(yàn)點(diǎn)”形成免疫逃逸。當(dāng)然免疫檢查點(diǎn)并不是抑制T細(xì)胞的唯一途徑，在腫瘤微環(huán)境里，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列免疫抑制性因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素（IL-10、IL-4）等，抑制T細(xì)胞活性以及NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力，并介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向免疫抑制方向極化。腫瘤細(xì)胞還可以減少自身表面的MHC-I，釋放更少的抗原，減少T細(xì)胞的激活。

3.檢查點(diǎn)免疫抑制劑

針對這些檢查點(diǎn)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)相關(guān)抗體去“腫瘤免疫逃逸”，主要是加“油門”，減“剎車”，從而增強(qiáng)免疫。

4.ICIs免疫機(jī)制- PD-1

PD-1（又稱CD279），為程序性細(xì)胞死亡蛋白，是一類表達(dá)在T細(xì)胞和Pro-B細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族受體，可作為免疫檢查點(diǎn)蛋白，通過結(jié)合配體PD-L1或PD-L2以抑制T細(xì)胞激活。

因此腫瘤微環(huán)境中PD-L1或PD-L2的過表達(dá)以抑制瘤內(nèi)免疫反應(yīng)，而抗PD-1/PD-L2抗體（PD-1抑制劑）可抑制其與配體的結(jié)合，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活性。

5.ICIs免疫抑制劑機(jī)制-lpilimumab（伊匹單抗）

CTLA-4 和 CD28，在免疫反應(yīng)初期，他們都能與抗原呈遞細(xì)胞上的B7結(jié)合，但是會在T細(xì)胞中產(chǎn)生不同的信號。

當(dāng)CTLA-4的信號更強(qiáng)的時(shí)候，T細(xì)胞會受到抑制，而CD28的信號更強(qiáng)的時(shí)候，T細(xì)胞會被激活，不斷復(fù)制并產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷能力。

※ lpilimumab（伊匹單抗）就是出于這種設(shè)計(jì)，通過結(jié)合T細(xì)胞表面的CTLA-4，使得T細(xì)胞的CD28成為那個(gè)更強(qiáng)的信號。

6.ICIs免疫抑制劑機(jī)制-Nivolumab（納武單抗）

PD-1的作用則發(fā)生在免疫反應(yīng)后期，用于識別樹突細(xì)胞PD-L1，但腫瘤細(xì)胞會生成PD-L1逃避免疫。Nivolumab（納武單抗）就利用這一點(diǎn)，去結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1，以此來抑制它識別其他細(xì)胞表面的PD-L1，從而殺傷癌細(xì)胞。

SL Topalian, et al. 2013 （J Clin Onco）

三、ICIs 治療不良反應(yīng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所特有的藥物副反應(yīng)。

irAEs出現(xiàn)在治療的后期，即使用藥已經(jīng)停止，它仍然可能出現(xiàn)，主要特點(diǎn)：

• irAEs主要集中在皮膚、胃腸道、肌肉骨骼和肺，心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用相對少見。

• PD-1/PD-L1 的抑制劑不良反應(yīng)略少于CTLA-4 抑制劑。

• 大多數(shù)的不良反應(yīng)都是 1~2 級，也就是輕度，3~5 級的不良反應(yīng)在總體的不良反應(yīng)發(fā)生率中并不多見。

FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和irAEs

Semin Cancer Biol. 2020 Aug;64:93-101.

四、ICIs 治療誤區(qū)

1. 適用人群的誤區(qū)

• 有自身免疫性疾病以及器官抑制的患者不適宜用免疫治療——研究發(fā)現(xiàn)這部分患者接受免疫治療時(shí)雖然會出現(xiàn)自身疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，但是同樣能從免疫治療中獲益。因此在告知患者風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益的前提下可進(jìn)行免疫治療。

• 評分狀況差的患者無法從免疫治療中獲益——研究發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)的患者（比例約在25%左右），采用免疫治療單藥，其療效也能達(dá)到50%，而且其起效時(shí)間明顯縮短，毒副反應(yīng)也普遍較低比化療。因此，對于這類患者，在無靶點(diǎn)、PD-L1高表達(dá)（≥50%）且患者同意時(shí)，嘗試使用PD-1可能有較高獲益。

• 免疫治療對肝轉(zhuǎn)移的患者無效——研究發(fā)現(xiàn)采用合理的聯(lián)合治療策略（如IMpower150研究中使用阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）對肝轉(zhuǎn)移的患者也能取得不錯的療效。因此，對于肝轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先選用聯(lián)合治療（如免疫+化療）的策略可能更佳。

2. 使用方式

• 免疫治療不能與靶向治療同時(shí)使用——早期研究表明，靶向治療耐藥的患者其實(shí)從免疫治療單藥中獲益較少，甚至不獲益，且與分子靶向治療聯(lián)合時(shí)，療效有限，毒副反應(yīng)大。但是，2020.7.30 維羅菲尼+考比替尼+阿替利珠單抗用于具有BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤的獲批表明免疫治療可聯(lián)合分子靶向在一線進(jìn)行治療，關(guān)鍵在于要在合適的時(shí)機(jī)，對合適的瘤種選擇合適的藥物。

• 激素的使用會影響免疫治療的療效——早期的研究認(rèn)為，使用>10mg潑尼松的患者，ICIs 治療比未使用或低劑量效果差。但是研究發(fā)現(xiàn)，除特殊情況（如使用激素減輕腦轉(zhuǎn)移患者腦水腫，骨轉(zhuǎn)移患者止痛，惡病質(zhì)的患者改善食欲等），其他情況（治療期間出現(xiàn)造影劑過敏，患者自身合并慢性阻塞性肺疾病，化療前預(yù)處理等情況使用激素）激素其實(shí)是不會影響免疫治療療效。

• 抗生素的使用會影響免疫治療的療效——實(shí)際上，很多使用抗生素的患者，同時(shí)接受免疫治療也能取得不錯的療效，因此抗生素的使用一般不會影響免疫治療的療效。而需要注意的是，對于臨床中合并嚴(yán)重感染的患者，建議在感染得到有效控制后再考慮接受免疫治療，否則可能會存在毒副反應(yīng)加重的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 毒副反應(yīng)

• 免疫治療的療效與irAEs成正相關(guān)——有數(shù)據(jù)表明，免疫治療期間出現(xiàn)irAEs的患者相比于未出現(xiàn)irAEs的患者，其療效普遍要好。但是，臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，并不是所有的不良反應(yīng)都能預(yù)測免疫治療的療效如免疫相關(guān)性肺炎等。除此以外，存在多種irAEs，如出現(xiàn)甲減合并間質(zhì)性肺炎等，不僅會影響療效的判斷，也會增加irAEs處理的難度。

• 嚴(yán)重irAEs緩解后不能是否再繼續(xù)使用免疫治療——現(xiàn)階段認(rèn)為部分嚴(yán)重irAEs，比如免疫相關(guān)性肝炎，肺炎等，經(jīng)過處理后即便完全緩解也不能再繼續(xù)考慮使用免疫治療。部分患者如皮膚毒性的患者在排除極其嚴(yán)重的irAEs比如中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等后，完全可以考慮繼續(xù)接受免疫治療。在臨床中，在對患者是否進(jìn)行免疫治療再挑戰(zhàn)評估時(shí)，還需要考慮患者既往irAEs的持續(xù)時(shí)間，嚴(yán)重程度，處理效果以及既往接受免疫治療的療效等因素綜合判斷，最后在充分考慮風(fēng)險(xiǎn)/獲益的前提下審慎考慮是否接受再挑戰(zhàn)。

• irAEs都需要大劑量激素進(jìn)行處理——對于嚴(yán)重irAEs的處理是停用免疫治療，然后第一時(shí)間使用大劑量的激素比如糖皮質(zhì)激素進(jìn)行處理。臨床中，會有例外的情況，如免疫治療期間出現(xiàn)甲亢、甲減的患者的處理首要原則主要就是補(bǔ)充激素比如甲狀腺素（一般從小劑量開始），或者使用Beta受體阻滯劑進(jìn)行處理，而且在處理內(nèi)分泌毒性期間，免疫治療一般不需要停藥，只需要定期復(fù)查甲狀腺功能即可。

4. 用基因表達(dá)來預(yù)測免疫治療超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

盡管在當(dāng)前有一部分與免疫治療超進(jìn)展相關(guān)的基因被報(bào)道出來，比如PTEN，STK11，K-ras等。

但是考慮到這些數(shù)據(jù)往往來源于免疫治療單藥以及并未考慮腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，所以在當(dāng)前通過基因檢測    來判斷患者存在接受免疫治療超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯然依據(jù)不足。

臨床中，建議對這部分患者首先考慮使用聯(lián)合治療的模式，比如聯(lián)合化療，抗腫瘤血管形成治療，一方面可  以避免甚至減低超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，也能通過提高療效來達(dá)到快速緩解癥狀的目的。 

【洛氏伐Target】

參考文獻(xiàn)

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