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接受ICIs治療的患者出現(xiàn)irAE的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，可能與免疫檢查點(diǎn)維持免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)。CTLA-4在免疫反應(yīng)的早期減弱T細(xì)胞反應(yīng)，而PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用發(fā)生于外周組織，出現(xiàn)時(shí)間較晚。

抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體產(chǎn)生的irAE不盡相同?？笴TLA-4抗體的irAE更為嚴(yán)重。比如，抗CTLA-4抗體更容易引發(fā)結(jié)腸炎和垂體炎；而抗PD-1抗體更容易導(dǎo)致肺炎和甲狀腺炎。

此外，細(xì)胞因子的釋放等其他因素也和irAE的發(fā)生有關(guān)。在ipilimumab引起的結(jié)腸炎患者，L-17水平升高，這也臨床前動(dòng)物模型中觀察到的現(xiàn)象一致。

irAE發(fā)生的原因主要是T細(xì)胞激活后對(duì)正常器官的過度免疫反應(yīng)。在治療上，除了常規(guī)的停藥或者延遲給藥外，最常見的處理方式是使用免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素。當(dāng)激素?zé)o效時(shí)，可以考慮使用其它免疫抑制劑，如抗TNF-α抗體英夫利昔單抗（infliximab）。

英夫利昔單抗常用于治療克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，也用于治療中重度ICIs相關(guān)的結(jié)腸炎。考慮到激素的長期免疫抑制作用，以及英夫利昔單抗的快速起效時(shí)間，是否可以早期使用英夫利昔單抗以減少激素用量，值得進(jìn)一步探索。

已有個(gè)案報(bào)道提及其他治療炎癥性腸病的藥物，如使用抗整合素抗體vedolizumab治療ICIs相關(guān)的結(jié)腸炎。

irAE一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，但實(shí)際上是irAE可發(fā)生于接受ICIs治療的任何時(shí)間，甚至是延遲到ICIs治療結(jié)束后。最常發(fā)生的irAE為皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌器官毒性。

由于ipilimumab主要是作用于T細(xì)胞活化的早期，而抗PD-1治療主要是影響T細(xì)胞活化的末期，所以使用這兩種ICIs其毒副反應(yīng)不一致。

目前還無法對(duì)irAE所發(fā)生的器官特異性作出合理的解釋。此外，也缺乏ICIs相關(guān)irAE的長期毒性數(shù)據(jù)。這一點(diǎn)應(yīng)該引起注意，因?yàn)榘凑漳壳暗陌l(fā)展趨勢，ICIs將來很有可能會(huì)用于早期腫瘤的治療，由于這類患者往往生存期較長，所以重視藥物的長期毒性尤為必要。

目前尚不清楚irAE在特定人群中發(fā)生的確切原因。已知某些基因會(huì)導(dǎo)致自身性免疫性疾病的發(fā)生（不使用ICIs的患者），所以有研究探索了是否胚系遺傳因素與irAE發(fā)生有關(guān)。

一項(xiàng)ipilimumab治療453例惡性黑色素瘤患者的研究顯示，單一基因表型（HLA-A）和irAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性。

研究也分析了腸道菌群是否和irAE發(fā)生有關(guān)。兩項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若既往腸道內(nèi)存在擬桿菌，會(huì)降低ipilimumab相關(guān)免疫性腸炎的發(fā)生，但是否可以通過使用菌群調(diào)節(jié)劑或者抗生素來控制irAE尚無證據(jù)。

irAE發(fā)生的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，但irAE的發(fā)生提示患者的免疫處于激活狀態(tài)。irAE的嚴(yán)重程度與療效的關(guān)聯(lián)尚存在爭議。

回顧性的研究認(rèn)為，出現(xiàn)irAE的患者，其對(duì)ICIs的反應(yīng)越明顯，但是irAE的出現(xiàn)并非是發(fā)生有效反應(yīng)的必需條件。需要引起注意的是，對(duì)于一些特異性的反應(yīng)，比如白斑，可能與惡性黑色素瘤患者接受ICIs的療效有關(guān)。

在不同類型的腫瘤中，irAE發(fā)生的毒性類似，這說明irAE的發(fā)生和免疫系統(tǒng)本身有關(guān)，而與腫瘤類型的關(guān)系不大。

針對(duì)這一問題，目前無前瞻性的研究結(jié)論。

少量回顧性的分析提示，接受ICIs治療并出現(xiàn)irAE的患者，是否接受過激素處理irAE，總體生存并未受影響。

然而，要完全回答這一問題，需要關(guān)注更多細(xì)節(jié)，包括：免疫抑制劑的種類、使用的時(shí)機(jī)、使用的時(shí)長，以及患者的治療結(jié)局。

從理論上講，免疫抑制劑可能會(huì)影響抗腫瘤療效，但這種影響尚未被確認(rèn)。但另一方面，免疫抑制處理本身會(huì)產(chǎn)生一些額外風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)臨床上需要關(guān)注。使用免疫抑制劑如皮質(zhì)激素類藥物可能導(dǎo)致高血糖、水鈉潴留和焦慮等不良反應(yīng)，迅速撤藥會(huì)引起醫(yī)源性腎上腺功能不全。

雖然長期使用激素的可能性較小，但長期用藥會(huì)導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如庫欣綜合征、骨質(zhì)疏松和肌肉功能萎縮。此外，使用免疫抑制劑治療irAE，增加了機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，如煙曲霉菌肺炎、巨細(xì)胞病毒性（CMV）肝炎和卡氏肺囊蟲性肺炎（PCP）等。

對(duì)于長期使用高劑量激素的患者（每日20mg或更高劑量的強(qiáng)的松，或者相當(dāng)于同等劑量的其他激素連續(xù)使用達(dá)4周的患者），需要使用復(fù)方磺胺甲惡唑、阿托伐醌或潘他米丁，以預(yù)防PCP的發(fā)生。

目前尚缺乏這方面的研究，但嚴(yán)重irAE緩解后，患者再次接受ICIs治療，irAE可能再度出現(xiàn)，只是其發(fā)生率較低，約在3%左右。

影響患者再次使用ICIs的關(guān)鍵因素很可能取決于末次irAE出現(xiàn)的程度、患者的一般狀況以及是否存在其它治療模式。對(duì)于一般的irAE可以對(duì)癥處理；需要警惕或者重視的毒性是心臟、肺毒性，因?yàn)檫@些irAE往往是致命的。

目前尚缺乏前瞻性研究評(píng)估患者停藥后繼續(xù)接受ICIs治療的療效，所以對(duì)于該問題目前還沒有明確的答案。

在一項(xiàng)研究中，惡性黑色素瘤患者接受nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療，前4個(gè)月內(nèi)因?yàn)槎拘酝Ｋ幍幕颊撸c未停藥的患者比較，PFS和OS相似。另外一項(xiàng)針對(duì)NSCLC的患者的研究表明，對(duì)ICIs有良好應(yīng)答的患者，因毒性停藥或推遲治療，再次接受ICIs治療其PFS和OS與永久停藥的患者相似。

當(dāng)然，這些回顧性研究仍需進(jìn)一步隨訪，也急需開展前瞻性的試驗(yàn)明確是否短時(shí)間的ICIs治療可以帶來長期獲益。

對(duì)于有irAE風(fēng)險(xiǎn)加重的患者（如自身免疫性疾病的患者），使用ICIs治療時(shí)須謹(jǐn)慎，但接受ICIs治療，療效并不受到影響。臨床實(shí)際應(yīng)用上，這類患者是否可接受ICIs治療，取決于腫瘤是否危及生命，以及在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下權(quán)衡治療的利弊。

ICIs基本不通過肝臟與腎臟代謝，但對(duì)于肝腎功能不全的患者，ICIs并非其使用禁忌癥。早期的臨床研究將HBV、HCV陽性的患者排除在外，但有一些研究認(rèn)為，這類患者也可以考慮使用ICIs。有研究顯示，造血干細(xì)胞移植和器官移植的患者，接受ICIs治療可能引發(fā)排斥反應(yīng)，但目前結(jié)論尚不明確。

此外，高齡并非是使用ICIs的限制因素，因?yàn)镮CIs的療效與年齡無關(guān)。只是需要注意，在面對(duì)高齡的患者時(shí)，需要重點(diǎn)關(guān)注患者的評(píng)分和活動(dòng)能力。

綜上所述，irAE可隨時(shí)發(fā)生，但大多程度較輕。除內(nèi)分泌器官毒性可長期存在外，大部分irAE可逆轉(zhuǎn)，或者僅為暫時(shí)性反應(yīng)。雖然嚴(yán)重毒性事件的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)后果可能比較嚴(yán)重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性。