期刊來(lái)源：中華泌尿外科雜志2019,40(11):849-852
作者：陳暉 謝克基 蔣重和 黃馬平 黃天海 湯平 歐汝彪 曾健文 鄧向榮 李青青 劉秋玲 楊曉毅
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摘要
目的
探討尿道外括約肌注射A型肉毒毒素（BTX-A）治療男性神經(jīng)源性逼尿肌活動(dòng)低下（NDU）的臨床療效和安全性。
方法
采用前瞻性自身對(duì)照研究方法對(duì)2012年8月至2017年10月廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院收治的男性神經(jīng)損傷患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；有明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病且病情平穩(wěn)（3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)損傷癥狀無(wú)進(jìn)行性進(jìn)展）；排尿困難＞6個(gè)月且符合NDU診斷標(biāo)準(zhǔn)（尿動(dòng)力學(xué)檢查示膀胱逼尿肌收縮力指數(shù)＜100）。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性泌尿系感染、膀胱結(jié)石、良性前列腺增生、尿道狹窄、尿道憩室、重癥肌無(wú)力、胃潴留、嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎患者及凝血功能障礙患者；對(duì)BTX -A或其組成成分過(guò)敏者。納入的患者行尿道膀胱鏡下BTX-A尿道外括約肌內(nèi)注射。將100 U BTX-A溶解于生理鹽水4 ml中，經(jīng)膀胱注射針于尿道外括約肌3、6、9、12點(diǎn)分別注射1 ml。記錄患者基線及注射后12周的膀胱殘余尿量（PVR）、最大尿流率（Qmax）、排尿期膀胱逼尿肌最大壓力（Pdet.max）、最大尿道閉合壓（MUCP）、間歇導(dǎo)尿（IC）患者例數(shù)、生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分和治療后不良事件。
結(jié)果
本研究共納入63例患者，58例完成研究，神經(jīng)系統(tǒng)病變分別為腦癱2例，腦血管意外19例，脊髓損傷37例。年齡19～42歲，平均28.6歲。體重53～73 kg，平均63.6 kg。病程0.5～21.0年，平均2.2年。所有患者均需行清潔間歇導(dǎo)尿。BTX-A注射術(shù)前與術(shù)后12周的PVR（280.11 ml與56.68 ml，P＜0.001），Qmax（3.28 ml/s與6.74 ml/s，P=0.019），Pdet.max［30.01 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）與23.95 cmH2O，P=0.042］，MUCP（79.34 cmH2O與48.25 cmH2O，P＜0.001），IC患者例數(shù)（58例與40例，P＜0.001），QOL評(píng)分（5.22分與3.63分，P＜0.001）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后5例出現(xiàn)會(huì)陰區(qū)疼痛，口服止痛藥3～5 d癥狀消失；16例尿管內(nèi)短暫出現(xiàn)肉眼血尿，無(wú)需特殊處理1周后血尿消失。
結(jié)論
BTX-A尿道外括約肌注射能有效降低尿道阻力，促進(jìn)排尿和減少PVR，提高NDU患者生活質(zhì)量。
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膀胱逼尿肌活動(dòng)低下（detrusor underactivity，DU）指由于膀胱逼尿肌收縮的強(qiáng)度和（或）持續(xù)時(shí)間不足，導(dǎo)致患者排空膀胱時(shí)間延長(zhǎng)或不能完全排空膀胱［1-2］。由神經(jīng)系統(tǒng)疾病如脊髓損傷、腦血管意外，以及糖尿病等引起的DU稱為神經(jīng)源性逼尿肌活動(dòng)低下（neurogenic DU，NDU）。NDU會(huì)導(dǎo)致患者排尿困難、充溢性尿失禁，如不及時(shí)治療將會(huì)誘發(fā)膀胱輸尿管反流、腎積水、反復(fù)泌尿系感染、泌尿系結(jié)石、腎功能不全等病理生理變化，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命［3］。
目前尚無(wú)有效的藥物能夠治療DU。間歇導(dǎo)尿仍是治療NDU的首選方法［4］。A型肉毒毒素（Botulinum toxin A，BTX-A）已被廣泛應(yīng)用于美容，以及治療肢體痙攣和燒傷瘢痕等［5］。國(guó)內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道尿道外括約肌內(nèi)注射BTX-A能降低尿道阻力，促進(jìn)NDU患者膀胱排空［6］。但這些研究的例數(shù)少且多為病例報(bào)告。2012年8月至2017年10月廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院對(duì)BTX-A尿道注射治療男性NDU進(jìn)行前瞻性研究，探討該方法的療效和安全性。
對(duì)象與方法
一、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性，年齡≥18歲；②有明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病且病情平穩(wěn)（3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)損傷癥狀無(wú)進(jìn)行性進(jìn)展）；③嚴(yán)重排尿困難＞6個(gè)月；④膀胱逼尿肌收縮力指數(shù)（逼尿肌收縮力指數(shù)=最大尿流率時(shí)逼尿肌壓力+最大尿流率×5）＜100［7］；⑤患者被充分告知治療的可能療效及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。
排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)BTX-A或其組成成分過(guò)敏者；②患者合并急性泌尿系感染、膀胱結(jié)石、良性前列腺增生、尿道狹窄、尿道憩室、重癥肌無(wú)力、胃潴留、嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎者及凝血功能障礙；③過(guò)敏體質(zhì)患者。
本研究經(jīng)廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)：PJ-YX2012-001。本研究臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-1900021864。
二、研究方法
手術(shù)采用局麻或蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉，患者取截石位。BTX-A 100 U溶于生理鹽水4 ml中。置入尿道膀胱鏡，經(jīng)23 G膀胱注射針將BTX-A注入尿道外括約肌3、6、9、12點(diǎn)內(nèi)，每點(diǎn)注射1 ml，注射深度約1 cm［8］。術(shù)后留置尿管5～7 d。
療效指標(biāo)包括術(shù)后12周膀胱剩余尿量（post void residual，PVR）、最大尿流率（Qmax）、生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分、排尿期最大膀胱逼尿肌壓力（maximum detrusor pressure during voiding phases，Pdet.max）、最大尿道閉合壓（maximum urethral closure pressure，MUCP）和間歇導(dǎo)尿（intermittent catheterization，IC）患者例數(shù)。安全性指標(biāo)為術(shù)后不良事件及其發(fā)生率。
三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用Mean±SD表示，治療前后各指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果
本研究共納入63例患者，其中4例因聯(lián)絡(luò)方式改變失訪，1例因治療費(fèi)用未能繼續(xù)參與研究，最終58例完成研究。58例的神經(jīng)系統(tǒng)病變分別為腦癱2例、腦血管意外19例、脊髓損傷37例。年齡19～42歲，平均28.6歲。體重53～73 kg，平均63.6 kg。病程0.5～21.0年，平均2.2年。所有患者均需行清潔間歇導(dǎo)尿。BTX-A注射術(shù)前和術(shù)后12周的PVR分別為 280.11 ml和56.68 ml（P＜0.001），Qmax分別為3.28 ml/s 和6.74 ml/s（P=0.019），Pdet.max分別為30.01 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）和23.95 cmH2O（P=0.042），MUCP分別為79.34 cmH2O和48.25 cmH2O（P＜0.001），IC患者例數(shù)分別為58例和40例（P＜0.001），QOL評(píng)分分別為5.22分和3.63分（P＜0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后5例訴會(huì)陰區(qū)輕度疼痛，口服止痛藥3～5 d癥狀消失；16例尿管內(nèi)短暫出現(xiàn)肉眼血尿，無(wú)需特殊處理1周后血尿消失。
討論
NDU是近年的研究熱點(diǎn)，目前NDU尚缺乏有效藥物治療，歐洲神經(jīng)泌尿指南推薦IC作為NDU的主要治療方式［4］。但是長(zhǎng)期IC易引起尿道損傷、尿道狹窄、尿道憩室、附睪炎等并發(fā)癥?；颊呋蚺阕o(hù)者依從性差，環(huán)境、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等因素也造成患者難以長(zhǎng)期堅(jiān)持IC［9］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)電刺激雖然對(duì)改善NDU患者排尿功能有一定的治療效果，但其治療費(fèi)用昂貴、電極植入部位疼痛和感染、電池故障等并發(fā)癥也限制了其在臨床的應(yīng)用［10］。
1988年Dykstra等［11］首次報(bào)道BTX-A尿道括約肌內(nèi)注射治療脊髓損傷并排尿障礙。近30年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道［12-16］BTX-A已廣泛應(yīng)用于治療逼尿肌尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)、膀胱逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和女性膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎等排尿障礙疾病。BTX-A注射治療具有微創(chuàng)、可逆、療效明顯、不良反應(yīng)輕微、可以反復(fù)多次應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。但目前尿道括約肌內(nèi)注射BTX-A治療NDU的相關(guān)研究極少。本研究探討尿道外括約肌內(nèi)注射BTX-A治療男性NDU的療效和安全性。
神經(jīng)源性膀胱最重要的治療目標(biāo)是盡可能降低患者儲(chǔ)尿期和排尿期逼尿肌壓力，保護(hù)上尿路功能［17］。BTX-A能結(jié)合到周圍膽堿能神經(jīng)末梢，抑制連接部位的乙酰膽堿釋放，使肌肉的神經(jīng)活動(dòng)喪失或減弱［18］?；诖死碚摚虻览s肌內(nèi)注射BTX-A能降低尿道阻力從而改善排尿。早在2001年，Phelan等［19］已報(bào)道3例脊髓損傷伴NDU患者接受尿道外括約肌BTX-A（80 U）注射后排尿期Pdet.max下降高達(dá)38%。2003年，Kuo［18］報(bào)道了4例由于馬尾神經(jīng)損傷或外周神經(jīng)疾病引起的排尿困難患者接受100 U BTX-A尿道外括約肌注射治療后3個(gè)月，患者Pdet.max由40.75 cmH2O降至32.00 cmH2O。本研究進(jìn)一步證實(shí)尿道外括約肌BTX-A注射治療能保護(hù)NDU患者的上尿路功能，治療12周后患者排尿期平均Pdet.max較術(shù)前下降20.19%。
術(shù)后尿動(dòng)力學(xué)檢查指標(biāo)的改善也體現(xiàn)在臨床上患者生活質(zhì)量的提高。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12周患者QOL評(píng)分均較基線改善30.45%（P＜0.001）。其原因在于：①患者Qmax較術(shù)前增加105.48%；②PVR較術(shù)前減少79.76%；③IC患者例數(shù)較術(shù)前減少31.03%。Kuo等［18］也報(bào)道了6例需要IC的NDU患者接受BTX-A尿道外括約肌注射術(shù)后1個(gè)月，僅2例需要夜間行IC。
BTX-A尿道內(nèi)注射的常見并發(fā)癥有會(huì)陰區(qū)疼痛、血尿和泌尿系感染等［20-21］。本研究術(shù)后5例訴會(huì)陰區(qū)輕度疼痛，經(jīng)口服止痛藥對(duì)癥處理3～5 d后癥狀消失；16例尿管內(nèi)肉眼血尿，未特殊處理，1周后血尿消失。Smith等［22］報(bào)道的68例接受尿道外括約肌BTX-A（100～200 U）注射患者中，僅1例女性患者出現(xiàn)新發(fā)壓力性尿失禁。本研究隨訪過(guò)程中無(wú)患者發(fā)生壓力性尿失禁，這可能與患者性別或本研究中BTX-A注射劑量偏小相關(guān)。
綜上所述，BTX-A尿道外括約肌注射能有效降低尿道阻力，促進(jìn)排尿，減少膀胱殘余尿量，保護(hù)上尿路功能，最終提高NDU患者生活質(zhì)量。由于醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題，本研究未能進(jìn)行隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，因此研究結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)。本研究觀察時(shí)間較短，因此多次BTX-A注射的長(zhǎng)期療效也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)（略）
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