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腫瘤靶向藥物按作用機(jī)制不同主要可分為5類(lèi): ( 1) 信號(hào)傳導(dǎo)阻滯; ( 2) 抑制血管新生、抗轉(zhuǎn)移; ( 3) 細(xì)胞周期調(diào)節(jié); ( 4) 基因治療; ( 5) 免疫疫苗療法。盡管目前有少數(shù)腫瘤靶向治療藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用，但仍然存在很多問(wèn)題; 另外，生物和物理靶向治療方法也顯示了他們的優(yōu)缺點(diǎn)。本文就子宮頸癌分子靶向治療潛在的靶點(diǎn)及相關(guān)靶向治療技術(shù)的研究作一綜述，希望能為子宮頸癌的治療提供新的思路和理論依據(jù)。

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

VEGF 是一種分泌性糖蛋白，其與酪氨酸激酶受體結(jié)合后通過(guò)旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管重建，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF mRNA表達(dá)水平與子宮頸癌的臨床病理分期、病理分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、深肌層浸潤(rùn)間均呈顯著的正相關(guān)( P ＜ 0.05)。由此，VEGF 及其受體已成為抗腫瘤治療的的主要靶標(biāo)。目前用于臨床的靶向VEGF 藥物主要有貝伐單抗( bevacizumab，avastin)和帕唑帕尼( pazopanib)，這類(lèi)新藥可以通過(guò)阻斷微血管的形成而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的目的。貝伐單抗在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方面已獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，成為了第一種獲得批準(zhǔn)上市的血管生成抑制藥，而VEGF 拮抗劑在治療子宮頸癌和臨床應(yīng)用方面在國(guó)內(nèi)外正處于臨床前研究階段。

1.2 表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑

EGFR 是一種跨膜糖蛋白，可以激活酪氨酸激酶，控制細(xì)胞分裂和增殖，促進(jìn)血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移，與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EGFR在子宮頸癌組織中明顯過(guò)表達(dá)。EGFR是第一個(gè)作為腫瘤治療靶點(diǎn)的生長(zhǎng)因子受體。EGFR拮抗劑分為抗EGFR單克隆抗體和EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑( TKIs) ，兩者均可通過(guò)抑制EGFR自體磷酸化及下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。抗EGFR單抗主要包括西妥昔單抗( cetuximab) 、帕尼單抗( panitumumab，ABX-EGF)和曲妥珠單抗( trastuzumab) ，TKIs 包括可逆性吉非替尼( gefitinb) 、埃羅替尼( erlotinib) 和不可逆性抑制劑EKB569。其中酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼是迄今為止研究最為廣泛的口服小分子抗腫瘤藥物，吉非替尼在子宮頸癌Ⅱ期治療中可以有效地控制疾病的發(fā)展。

1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯藥物

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOR) 可以調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞繁殖，參與蛋白質(zhì)合成，是PI3K/Akt 通路的主要靶點(diǎn)。mTOR的異?；罨蓪?dǎo)致許多腫瘤生成，其信號(hào)途徑調(diào)控異常有助于腫瘤細(xì)胞增殖和子宮頸癌細(xì)胞的存活。經(jīng)觀察，子宮頸癌中的mTOR信號(hào)途徑處于激活狀態(tài)，mTOR激酶抑制劑主要有CCI-779。此外，人體還有許多與細(xì)胞凋亡信號(hào)通路有關(guān)的基因，如p53、bcl-2、mdm-2 基因等，也成為了很好的子宮頸癌治療靶點(diǎn)。如重組人腺病毒p53 注射液( gendicine) ，是一種很好的靶向抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌作用。

1.4 細(xì)胞周期調(diào)控藥物

組蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase，HDAC)是一類(lèi)蛋白酶，與基因的表達(dá)調(diào)控及染色體的結(jié)構(gòu)修飾有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC 抑制劑能夠誘導(dǎo)乙?；M蛋白在子宮頸癌細(xì)胞染色質(zhì)P21WAF1 基因中的積累，抑制與子宮頸癌細(xì)胞系相關(guān)的惡性表型基因的表達(dá)。靶向組蛋白去乙酰化酶的藥物有丙戊酸等。另外，以細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶作為腫瘤治療靶點(diǎn)的抑制劑種類(lèi)繁多，載基因納米粒注射劑(Rexin-G) 是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子類(lèi)靶向抗腫瘤藥，已廣泛用于治療各種頑固性癌癥。

1.5 其他靶向治療藥物

環(huán)氧化酶-2( cyclooxygenase-2，COX-2) 的表達(dá)增強(qiáng)與多種類(lèi)型腫瘤的致病過(guò)程有關(guān)。環(huán)氧化酶抑制劑主要以塞來(lái)昔布( celecoxib) 為代表?；|(zhì)金屬蛋白酶( matrcix metalloproteinase，MMPs) 能通過(guò)破壞基質(zhì)的降解平衡而促進(jìn)癌細(xì)胞突破基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的組織學(xué)屏障，從而侵襲周?chē)M織使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。MMP 抑制劑( MMPI) 代表藥物主要有巴馬司他、普馬司他等。還有一些抗HER-2 的單抗，如赫賽汀( herceptin); 抗CD20 的單抗，如利妥昔單抗( rituximab); IGFR-1 激酶抑制劑，如NVP-AEW541; 泛素-蛋白酶體抑制劑( 如bortezomib) 等。另外，許多新型腫瘤靶向治療藥物如小分子酪氨酸激酶抑制劑、反義mRNA 抑制劑等也已成為目前子宮頸癌基因治療中的研究熱點(diǎn)。

2.1 腫瘤免疫療法

腫瘤免疫療法治療的是免疫系統(tǒng)而非癌細(xì)胞自身，是通過(guò)提高人體的免疫力來(lái)對(duì)抗癌癥。一些腫瘤免疫療法利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改良T細(xì)胞，從而使他們更有效地攻擊癌細(xì)胞。CIK是一種有效殺傷性免疫活性細(xì)胞。DC 是激發(fā)T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的高效抗原提呈細(xì)胞。DC-CIK 混合培養(yǎng)時(shí)，兩者能相互調(diào)節(jié)而增加細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞毒性，顯著提高CIK 細(xì)胞的增殖能力和殺傷活性。CHEN等將79 例子宮頸癌術(shù)后患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組患者接受順鉑化療，實(shí)驗(yàn)組患者接受DC-CIK 細(xì)胞聯(lián)合順鉑化療，兩組患者治療前后的免疫功能和復(fù)發(fā)率。治療前，淋巴細(xì)胞比例在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05) ; 治療后，實(shí)驗(yàn)組的淋巴細(xì)胞比例明顯高于對(duì)照組( P＜0.05) ; 累計(jì)復(fù)發(fā)率實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組( P＜0.05) 。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，用DC-CIK 細(xì)胞聯(lián)合順鉑化療能夠顯著提高機(jī)體的免疫功能、降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

2.2 小干擾RNA( siRNA) 技術(shù)的應(yīng)用

RNAi 技術(shù)是在基因組和轉(zhuǎn)錄組水平上高度特異的基因沉默機(jī)制，成為后基因組時(shí)代腫瘤功能基因組學(xué)研究最重要的手段之一。早期的研究針對(duì)子宮頸癌靶向高危型人乳頭瘤病毒治療的siRNAs技術(shù)，可通過(guò)對(duì)HPV 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵分子進(jìn)行多靶點(diǎn)阻斷，達(dá)到抑制病毒復(fù)制和防止子宮頸癌進(jìn)一步惡化的目的。長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNAp21( long intergenic ncRNA p21，lincRNA-p21) 是細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶抑制物家族的重要成員之一。研究發(fā)現(xiàn)， lincRNA-p21在子宮頸癌、肝癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，用siRNA 下調(diào)p21 的表達(dá)水平后能抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些研究結(jié)果將為臨床上腫瘤的靶向治療提供新的靶點(diǎn)和方向。目前，通過(guò)單一的治療措施難以達(dá)到抗腫瘤目的，聯(lián)合手術(shù)、加強(qiáng)靶向藥物的敏感性和特異性，以及聯(lián)合siRNA技術(shù)阻斷腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)可能是今后研究的方向。

2.3 脂質(zhì)體靶向治療

目前為止，已有多種藥物借助納米載體如脂質(zhì)納米粒、納米膠束、納米囊等，運(yùn)載藥物、基因等進(jìn)入腫瘤組織并產(chǎn)生了相應(yīng)的治療效應(yīng)。脂質(zhì)體作為一種抗癌藥物載體，具有可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，脂質(zhì)體內(nèi)部包封的藥物借助于跨膜濃度梯度而大量擴(kuò)散到靶器官和腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，形成較高的藥物濃度，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的殺傷作用，易實(shí)現(xiàn)高靶向性和低藥物毒副作用。近年美國(guó)FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)阿霉素脂質(zhì)體TLCD99、兩性霉素B 脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體等幾個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。另外，還可將載藥脂質(zhì)體與基因抗體或單克隆抗體結(jié)合成免疫脂質(zhì)體，借助抗體與靶細(xì)胞表面抗原或受體結(jié)合的作用，釋放出藥物來(lái)特異性地殺死靶細(xì)胞。

3.1 氬氦刀( cryocare)

隨著新穎的遞送系統(tǒng)和成像系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，在內(nèi)鏡操作下進(jìn)行的冷凍手術(shù)已經(jīng)被用于治療各種惡、良性腫瘤。氬氦超導(dǎo)手術(shù)的作用機(jī)制主要是氬氣快速超低溫致冷技術(shù)和氦氣快速解凍升溫技術(shù)。手術(shù)經(jīng)穿刺精確進(jìn)入到病灶點(diǎn)使氬氣在刀尖急速膨脹冷凍子宮頸癌細(xì)胞，接著氦氣在刀尖快速解凍升溫達(dá)到治療效果。氬氦刀制冷或解凍只局限在超導(dǎo)刀尖端，不會(huì)對(duì)穿刺路徑中的細(xì)胞與組織產(chǎn)生損傷。目前使用氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng)治療子宮頸癌仍處于探索階段，具有巨大潛力，將是醫(yī)學(xué)技術(shù)的重大突破和希望。

3.2 射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)( radiofrequency ablation，RFA) 快速、簡(jiǎn)單且穩(wěn)定，能高溫誘導(dǎo)破壞第Ⅱ、Ⅲ階段的腫瘤，引起組織凝固性壞死。RFA 可以用于治療子宮頸癌，使用RFA 發(fā)出中高頻率的射頻波能激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子震蕩，離子相互撞擊產(chǎn)生熱量可有效快速地殺死局部腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可使腫瘤周?chē)难芙M織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血和有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移。RFA 在B 超的全程引導(dǎo)下完成，術(shù)中直觀易察，從而保留了子宮與盆腔結(jié)構(gòu)的完整性，是婦科癌癥靶向治療中又一新的突破。

3.3 高強(qiáng)度聚焦超聲

高強(qiáng)度聚焦超聲( high-intensity focused ultrasoundablation，HIFU) 的治療源為超聲波。該技術(shù)是將體外低能量超聲波聚焦于體內(nèi)靶區(qū)，在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生瞬時(shí)高溫、機(jī)械作用等生物學(xué)效應(yīng)，殺死靶區(qū)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。Togtema 等研究了兩個(gè)來(lái)源于HPV16陽(yáng)性子宮頸癌的細(xì)胞系SiHa 和CaSki，SiHa 包含了從HPV 復(fù)制的1 ～ 2 個(gè)基因組，CaSki 包含了從HPV復(fù)制的200 ～ 600 個(gè)基因組。盡管基因組拷貝數(shù)有差異，但是E6 蛋白的表達(dá)與功能并未受到影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIFU 治療顯著降低了細(xì)胞數(shù)量，CaSki 和SiHa 細(xì)胞分別約降低了28% 和10% ( P =0.003) 。

3.4 超聲靶向破壞微泡

超聲靶向破壞微泡( ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD) 技術(shù)是指在特定部位發(fā)射不同強(qiáng)度的超聲波使血液中的微泡破裂，通過(guò)產(chǎn)生微射流、沖擊波使血管壁或細(xì)胞膜表面出現(xiàn)穿孔，增加外源性物質(zhì)的吸收劑量而增強(qiáng)治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體微泡復(fù)合物攜載化療藥物阿霉素對(duì)耐藥型乳腺癌的作用取得較好進(jìn)展，載藥微泡復(fù)合物聯(lián)合超聲可以增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞攝取，減少藥物外排，增強(qiáng)阿霉素的殺傷活性。此外，載藥微泡復(fù)合物聯(lián)合超聲可以顯著提高耐藥細(xì)胞的氧自由基水平并降低P 糖蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)耐藥細(xì)胞的DNA 損傷水平及細(xì)胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，雙基因慢病毒載體裝載的微泡能顯著抑制細(xì)胞增殖，提高HeLa 細(xì)胞的凋亡。這些發(fā)現(xiàn)提供了質(zhì)粒裝載微泡超聲控釋的臨床試驗(yàn)依據(jù)，并支持了這一策略在癌癥治療上的作用。

3.5 放射性核素治療

調(diào)強(qiáng)適形放射治療( intensity modulated radiation therapy，IMＲT) 是一種高精度放射線(xiàn)療法，可根據(jù)腫瘤的3D 形狀調(diào)節(jié)輻射的強(qiáng)度，使輻射劑量更加準(zhǔn)確，即使復(fù)雜形狀的靶體積也可以獲得準(zhǔn)確的輻射劑量和較高的適形指數(shù)。圖像引導(dǎo)放射治療是一種四維放射治療技術(shù)，它在患者治療前和治療中利用先進(jìn)影像設(shè)備對(duì)腫瘤及正常器官進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，根據(jù)腫瘤位置變化調(diào)整治療條件使照射緊跟靶區(qū)，提高治療比率和減少治療的潛在毒性。近距離放射治療是指將放射源放置于需要治療的部位內(nèi)部或附近，它已經(jīng)成為原發(fā)性化療的一個(gè)組成部分，被廣泛應(yīng)用于子宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌和皮膚癌的治療。近距離放射治療能高劑量靶向照射子宮頸，同時(shí)最大程度降低對(duì)鄰近組織及器官的照射劑量。而放射性粒子植入治療則是依靠立體定向系統(tǒng)將放射性粒子準(zhǔn)確植入瘤體內(nèi)，通過(guò)微型放射源發(fā)出持續(xù)、短距離的放射線(xiàn)，使腫瘤組織被最大限度殺傷。其腫瘤靶區(qū)照射劑量集中，腫瘤靶區(qū)外照射劑量衰減，高劑量分布區(qū)與靶區(qū)高度適.

3.6 光動(dòng)力學(xué)療法

光動(dòng)力學(xué)療法( photodynamic therapy，PDT) 是近年來(lái)新興的腫瘤靶向微創(chuàng)技術(shù)，由光敏劑、光源和組織供氧三個(gè)主要部分組成; 光敏劑能在光照下有效產(chǎn)生活性氧，通常用于研究氧化應(yīng)激的基本生物過(guò)程或光動(dòng)力學(xué)治療。PDT 通過(guò)光物理和光化學(xué)反應(yīng)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞選擇性攝取光敏劑，經(jīng)特定波長(zhǎng)的光照射后與氧發(fā)生反應(yīng)。PDT 可以與外科手術(shù)，放療或化療聯(lián)合應(yīng)用，是用于治療惡性或惡化前組織最有希望的非侵入性方法。目前日本已經(jīng)批準(zhǔn)了PDT 用于治療早期淺表型食管癌和胃癌，以及早期子宮頸癌和肺癌。

雖然目前針對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展各環(huán)節(jié)研制出的新靶向治療方法正不斷涌現(xiàn)，而且已經(jīng)有多種類(lèi)型的腫瘤靶向治療方法應(yīng)用于臨床，但靶向治療仍處于初期階段，面臨著包括治療方案的選擇、與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用、治療藥物通常只針對(duì)單個(gè)靶基因，不能快速阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)涉及的多個(gè)重要信號(hào)通路基因群以及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的觀察等多方面的問(wèn)題。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展和基因工程技術(shù)的完善，通過(guò)分子靶向治療來(lái)實(shí)施子宮頸癌治療，科學(xué)地評(píng)價(jià)靶向治療的載體專(zhuān)一性、腫瘤大小與給藥劑量、體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性等多種因素影響，必將給子宮頸癌的分子靶向治療提供更廣闊的治療前景。