宮頸癌是嚴重威脅女性健康與生命的最常見婦科惡性腫瘤[1],且絕大部分發(fā)生于發(fā)展中國家,發(fā)展中國家宮頸癌病例數(shù)占全球85%左右[2]。雖然宮頸癌的篩查已經(jīng)較為完善,手術(shù)技巧、放療設(shè)備以及化療等治療手段也已逐漸改進,但臨床上對于晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌的治療效果仍不滿意,預(yù)后極差。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展,靶向治療方法已經(jīng)成為治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌的研究熱點之一,并在宮頸癌的治療中取得較好的臨床療效。靶向治療即在細胞分子水平上針對已明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)的治療藥物,藥物進入體內(nèi),特異地選擇致癌位點結(jié)合并發(fā)生作用,使腫瘤細胞特異性死亡,而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞,從而達到提高療效、減少毒副作用的目的,所以靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。主要包括抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑、免疫抑制劑及表皮生長因子(epithelial growth factor,EGF)受體阻斷劑等。本文將對晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌的靶向治療進行綜述。
血管生成是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的至關(guān)重要的過程[3]。主要是通過血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)激活細胞表面酪氨酸激酶受體(VEGFR-1、-2、-3),產(chǎn)生下游信號促使血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、不成熟內(nèi)皮細胞生長、血管通透性增加,并最終促進新血管的生成[4]。因此,靶向抗血管生成藥物將可能阻斷腫瘤的新血管形成過程,對于抑制腫瘤的生長具有十分重要的作用。
貝伐單抗(Bevacizumab)是宮頸癌治療中最常用的一種抗血管生成藥物,其是一種人源化的VEGF-A單克隆抗體,可以防止VEGFR-1和VEGFR-2的激活,并阻斷隨后的細胞增殖[5]。貝伐單抗是首個被美國食品和藥物管理局(FDA)批準的通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥。研究顯示,貝伐單抗與化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型宮頸癌具有明顯的抗癌效果。兩項Ⅱ期臨床試驗應(yīng)用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)型宮頸癌,第一項實驗單用貝伐單抗治療宮頸癌,試驗組46例患者中有11例(23%)處于無進展生存期,5例(11%)有部分緩解,藥物耐受性較好,但在藥物毒性反應(yīng)中,3級或4級血壓升高發(fā)生率約15%,靜脈栓塞發(fā)生率約11%[6];另一項實驗是貝伐單抗與細胞毒性化療藥物(順鉑和拓撲替康)聯(lián)合治療,研究結(jié)果顯示臨床療效較好,有效率是53%(中位生存期4.4個月),39%的患者處于穩(wěn)定狀態(tài)(中位生存期2.2個月),但此方法毒副作用也較為明顯,大部分患者(56%~82%)都有3~4級的血液毒性[7]。表明貝伐單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療宮頸癌可提高抗癌療效,但是毒副作用也較大。
舒尼替尼(Sunitinib)是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑,可有效抑制VEGFR、血小板源性生長因子受體、干細胞因子受體c-kit。一項Ⅱ期臨床試驗用舒尼替尼治療晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌,結(jié)果單用舒尼替尼組中位無進展生存期為3.5個月,而聯(lián)用放化療治療組中位無進展生存期為7.4個月,表明舒尼替尼聯(lián)合傳統(tǒng)放化療可提高抗癌效果,而單用治療則效果較差,并且毒副作用遠高于其他抗血管生成藥物[8]。
帕唑帕尼(Pazopanib)和拉帕替尼(Lapatinib)可分別抑制VEGFR和EGF,為酪氨酸激酶抑制劑。在一項單用或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗中,聯(lián)合治療組由于不良反應(yīng)多被停止,而帕唑帕尼單藥治療時的有效率較拉帕替尼明顯(19%vs.9%),總生存期明顯優(yōu)于拉帕替尼(50.7周vs.37周),藥物最常見毒性作用——腹瀉的發(fā)生率相似(11%vs. 13%)[9]。使用帕唑帕尼治療的患者中位總體生存期優(yōu)于使用拉帕替尼治療的患者[49.7周vs.44.1周,危險比(HR)=0.96,90%CI為0.71~1.30,P=0.407],表明帕唑帕尼在晚期宮頸癌中具有較好療效,且安全性較佳[10]。
西地尼布(Cediranib)是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。一項Ⅱ期臨床試驗中將其聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)型宮頸癌患者(CIRCCa),發(fā)現(xiàn)西地尼布治療組的無進展生存期較安慰劑組明顯延長(8.1個月vs.6.7個月,HR=0.58,80%CI為0.40~0.85,單側(cè)P=0.032),但同時毒副作用也隨之增加[腹瀉(16%vs.3%)、高血壓(34%vs.11%)、粒細胞減少性發(fā)熱(16%vs.0)等][11]。
EGFR是上皮細胞的基本信號通路,本身具有酪氨酸激酶活性,一旦與EGF組合可啟動細胞核內(nèi)的有關(guān)基因,從而促進細胞分裂增殖。EGFR抑制劑可阻礙EGFR與配體結(jié)合,抑制受體酪氨酸激酶磷酸化,并抑制腫瘤細胞的生長。EGFR抑制劑主要包括兩大類:①EGFR的單克隆抗體,主要有西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)等;②EGFR酪氨酸激酶抑制劑,主要有吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)等。
西妥昔單抗是一種作用于EGFR的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體,可特異性靶向EGFR,阻止其與配體結(jié)合,進而抑制酪氨酸激酶(TK)磷酸化作用,阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制腫瘤細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。de la Rochefordiere等[12]將西妥昔單抗與放化療聯(lián)合治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的療效更佳。Farley等[13]將西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌,結(jié)果顯示27%的患者獲得臨床緩解,中位無進展生存期3.91個月,總生存期為8.77個月。鄧克紅等[14]將西妥昔單抗與奈達鉑聯(lián)合使用,以觀察宮頸癌HeLa細胞增殖影響,結(jié)果顯示西妥昔單抗單藥并不能抑制HeLa細胞增殖,且也與藥物濃度、使用時間無相關(guān)性,而二者聯(lián)合應(yīng)用則使奈達鉑抑制HeLa細胞作用明顯增強,結(jié)論為西妥昔單抗可增強HeLa細胞對奈達鉑化療的敏感性。
吉非替尼可競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點,阻斷其信號傳遞,抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化,促進細胞凋亡。研究表明,應(yīng)用高劑量的吉非替尼對宮頸癌細胞增殖有顯著的抑制效果,且吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用放療治療晚期宮頸癌,可提高放療對宮頸癌細胞放射的敏感性[15]。一項研究報道,在20例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療過程中聯(lián)合吉非替尼250 mg/d治療,與未用吉非替尼組對照,結(jié)果顯示試驗組患者的中位生存期較對照組提高了37.5%,僅1例患者出現(xiàn)了毒副反應(yīng),表明吉非替尼對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌有較好的治療效果[16]。
埃羅替尼是一種小分子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑,其可競爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶,阻斷下游增殖信號的傳導(dǎo),抑制癌細胞的增殖活性。一項Ⅱ期臨床試驗聯(lián)合應(yīng)用埃羅替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌,平均治療時間為77 d,平均隨訪63.2個月,結(jié)果顯示53例患者(95.1%)有臨床緩解,3年累積生存率為82.3%,大部分患者對該項治療耐受性良好,毒副作用不明顯[17]。
PARP是一種單鏈DNA修復(fù)酶,可通過對DNA復(fù)制過程出現(xiàn)的單鏈損傷進行修復(fù),具有保持染色體結(jié)構(gòu)完整性、參與DNA損傷修復(fù)以及維持基因組穩(wěn)定性等重要作用。PARP家族迄今有18種亞型,其中僅有6個可發(fā)揮DNA修復(fù)作用,而PARP-1和PARP-2則是目前研究最多的亞型。體內(nèi)外研究證實PARP抑制劑可增強癌細胞放化療的敏感性[18]。
奧拉帕尼(Olaparib)是一種強有效的PARP-1抑制劑,研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)突變患者具有較好的療效[19]。因此,其相關(guān)的多數(shù)臨床研究均圍繞BRCA1/2突變率比較高的惡性腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌)中展開。
Kunos等[20]對另一種PARP抑制劑Veliparib和拓撲替康(Topotecan)在復(fù)發(fā)型或晚期宮頸癌的治療進行了評估,該研究結(jié)果顯示7%的患者有部分緩解,37%的患者處于疾病穩(wěn)定期,中位無進展生存期是2個月,總生存期是8個月。在另一項治療聯(lián)合細胞毒性化療的研究顯示,29例患者處于疾病可控期,2例(6.9%)完全緩解和8例(27.6%)部分緩解,12例(41.4%)處于疾病穩(wěn)定期[21]。雖然這兩種治療方案的臨床治療結(jié)果不盡如人意,但PARP抑制劑在宮頸癌的治療中是否有更合適的方案(劑量、組合、患者數(shù)等)還需進一步探索。
免疫檢查點即免疫抑制信號,可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度和廣度,避免正常組織受到破壞。免疫檢查點治療就是通過共刺激或共抑制信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)及配體PDL1是目前研究相對的免疫檢查點分子。美國FDA批準的3種免疫檢查點抑制劑就是靶向上述兩種免疫檢查點分子,即CTLA-4抑制劑Ipilimumab以及PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab。
Ipilimumab是一種可抑制CTLA-4活性的單克隆抗體,主要作用是幫助人體免疫系統(tǒng)識別、攻擊黑色素瘤細胞,但因其毒副作用較大,學(xué)者們將目光轉(zhuǎn)向了另一種免疫檢查點抑制劑,即PD-1。PD-1是一種T細胞表面的重要抑制分子,其配體為PD-L1和PD-L2,主要在免疫應(yīng)答過程的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。一項研究將Ipilipumab聯(lián)合放療用于ⅠB2~ⅣA期患者的早期治療評估藥物的安全性和耐受性;其他癌癥類型的研究報道,免疫檢查點抑制劑聯(lián)合疫苗治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌可能更有效,能使T細胞活性增加,同時可防止病毒逃避免疫應(yīng)答[22]。此外研究發(fā)現(xiàn),CTLA-4抑制劑的不良反應(yīng)相對比較嚴重,而PD-1抑制劑則相對較輕,且后者的療效明顯優(yōu)于前者,而且比現(xiàn)存的化療放療效果更佳[23-25]。
與傳統(tǒng)的細胞毒性化療相比,免疫檢查點抑制劑有獨特的不良反應(yīng),可適當(dāng)用作評估治療相關(guān)的不良反應(yīng)和有效性。免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)稱為免疫相關(guān)不良事件,主要包含自身免疫性表現(xiàn)。常見的幾種免疫相關(guān)不良事件包括皮膚變化、腹瀉、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌疾?。徊怀R姷陌ǚ窝?、淀粉酶和脂肪酶升高以及腎功能不全。治療的一般原則包括對癥支持治療、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑[26-27]。
復(fù)發(fā)型和晚期宮頸癌的預(yù)后較差,化療緩解率介于20%~36%之間,生存期小于1年[2,5]。貝伐單抗聯(lián)合化療已經(jīng)提高了晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌的總體存活率。同時這一結(jié)果促進了其他靶向治療的研究,包括抗血管生成藥物和受體酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用。最近,PARP抑制劑成為靶向治療惡性腫瘤研究中的熱點,聯(lián)合放化療具有增敏效應(yīng)。免疫檢查點抑制劑的初步研究是有應(yīng)用前景的,但目前仍然在探索中。這些研究將為復(fù)發(fā)型和晚期宮頸癌的治療提供新的思路和依據(jù),從而為達到延長患者生存期、改善生活質(zhì)量的目標提供切實的可能。
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