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來源：探癌

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化療/靶向治療/免疫治療的耐藥性仍然是常態(tài)

耐藥性仍然是癌癥患者治愈的主要限制因素。癌癥的耐藥性問題與傳染病領(lǐng)域有很大的相似之處，與抗菌治療一樣，在癌癥領(lǐng)域早期化療(如氮芥和氨蝶呤)的初步成效帶來的興奮感很快就被隨后的臨床證據(jù)所沖淡，臨床研究證據(jù)表明，盡管化療后腫瘤很快就會(huì)緩解，但會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)。

不出所料，對(duì)單藥化療耐藥問題的最初解決方案是聯(lián)合化療或稱多藥化療，即聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的化療藥物。這種經(jīng)驗(yàn)方法在某些淋巴瘤、乳腺癌和睪丸癌中非常有效。因此，聯(lián)合化療成為癌癥治療的新范例，導(dǎo)致了越來越復(fù)雜的治療方案的發(fā)展。此外，通過防止腫瘤的早期再生，許多不同的劑量密度的化療（包括短時(shí)間間隔的化療和較高劑量的化療）可提高治療效果。在隨后的近50年，多藥化療取得的成功在很大程度上處于平穩(wěn)狀態(tài)。但手術(shù)、放療和化療顯然是不足以治愈多種類型腫瘤的。

針對(duì)靶向?qū)⒄＜?xì)胞/組織轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的關(guān)鍵特征的新治療策略開始被開發(fā)，包括靶向治療在內(nèi)的這些的療法是癌癥治療史上的一個(gè)重要飛躍。基于對(duì)癌癥生物學(xué)決定因素的了解，已開發(fā)出來針對(duì)酪氨酸激酶、核受體和其他分子靶標(biāo)的高效療法。雌激素受體(ER)和雄激素受體(AR)拮抗劑，以及BCR-ABL、HER2和EGFR抑制劑的初步成功，導(dǎo)致了大量針對(duì)癌基因和其他關(guān)鍵細(xì)胞通路的藥物的開發(fā)。通過使用免疫學(xué)方法來識(shí)別和攻擊癌癥，腫瘤治療再次取得進(jìn)展?？笴TLA4和抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)在多種腫瘤類型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性，甚至還治愈了腫瘤。然而，與既往臨床中觀察到的常規(guī)化療類似，靶向和免疫治療的耐藥性仍然是常態(tài)。

2019年11月份在Nature上發(fā)表的綜述《A view on drug resistance in cancer》給我們提供一個(gè)腫瘤耐藥性的新視覺。

癌癥的耐藥性問題是多方面的，這篇綜述通過列舉腫瘤耐藥性的基本決定因素，并考慮這些因素對(duì)已開發(fā)成功的治療策略的影響，提出一個(gè)框架來概念化癌癥的耐藥性。這些基本的耐藥決定因素在癌癥不同病程中獨(dú)特性的和/或重復(fù)性的出現(xiàn)，導(dǎo)致了不同的臨床狀態(tài)，對(duì)治療的反應(yīng)從極端敏感到完全耐受。文章還描述了針對(duì)這些決定因素的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施和新興干預(yù)措施，并考慮如何將新的技術(shù)和藥理學(xué)進(jìn)步與這些干預(yù)措施相結(jié)合，以預(yù)防、延遲或逆轉(zhuǎn)對(duì)治療的耐藥性。

腫瘤耐藥的生物學(xué)決定因素

癌癥治療是一個(gè)由三部分組成的系統(tǒng)：在特定的宿主環(huán)境內(nèi)，針對(duì)一群癌細(xì)胞進(jìn)行治療。治療方法的藥理特性、癌細(xì)胞原發(fā)性和獲得性物理因素和分子因素，以及外在環(huán)境因素，導(dǎo)致了對(duì)治療的臨床反應(yīng)的廣泛性。許多關(guān)于癌癥耐藥的描述都集中在原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥之間的差異上；然而，在臨床實(shí)踐中，許多腫瘤是由于這些因素的重疊組合而產(chǎn)生或變得耐藥。在定義耐藥性的基本生物學(xué)原理時(shí)，可以建立一個(gè)框架來理解對(duì)現(xiàn)有和未來療法的耐藥性(圖1)。通過將癌癥和臨床科學(xué)的重點(diǎn)放在分別解決每個(gè)決定因素上，耐藥性問題是可以處理的。耐藥性的決定因素可以通過許多臨床診斷和治療策略來確定。

圖1. 腫瘤耐藥的生物學(xué)決定因素

腫瘤是異質(zhì)的，位于一個(gè)環(huán)境中，該環(huán)境包括基底膜、脈管系統(tǒng)、免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境等。腫瘤的物理參數(shù)、基因組和周圍環(huán)境的變化驅(qū)動(dòng)了耐藥性

腫瘤負(fù)荷和生長動(dòng)力學(xué)

腫瘤負(fù)荷和治愈率之間幾乎有普遍的相關(guān)性。在許多腫瘤類型中，診斷時(shí)腫瘤的大小(或血液腫瘤中的細(xì)胞數(shù)量)可能是評(píng)估預(yù)后最常用的變量；較大的腫瘤與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。腫瘤大小和可治愈性之間的負(fù)相關(guān)在化療初期并沒有完全預(yù)料到。早期的腫瘤生長數(shù)學(xué)模型，如“對(duì)數(shù)殺傷假說”（the‘log kill’ hypothesis）提出將多種藥物結(jié)合起來，在多個(gè)周期內(nèi)殺死癌細(xì)胞，將允許腫瘤負(fù)荷連續(xù)減少，直到疾病完全根除。但除了對(duì)化療高度敏感的腫瘤外，這一假說不適用于許多類型的腫瘤。（對(duì)數(shù)殺傷假說：即不管腫瘤大小，抗腫瘤藥物均成比例而不是一定數(shù)量的殺滅剩余的腫瘤細(xì)胞，藥物的細(xì)胞殺滅效應(yīng)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，藥物的治療效果直接由藥物的劑量、治療的次數(shù)及重復(fù)的頻率決定。）

為了更準(zhǔn)確地模擬癌癥生長，Goldie-Coldman假說被提出。根據(jù)這一假設(shè)，腫瘤含有耐藥性克隆的可能性取決于突變率和腫瘤的大小。事實(shí)上，在確定突變率的情況下，腫瘤大小成為預(yù)測(cè)是否存在耐藥突變的關(guān)鍵決定因素。該模型產(chǎn)生了多個(gè)概念，如：與順序治療相比，序貫的化療組合比預(yù)防耐藥性要好。但這一假說并沒有在臨床實(shí)踐中得到一致的證實(shí)。此外，雖然腫瘤大小是耐藥的關(guān)鍵決定因素，但治療誘導(dǎo)的腫瘤生長速度和生長動(dòng)力學(xué)的變化在治療和耐藥反應(yīng)中也起著關(guān)鍵作用。腫瘤生長動(dòng)力學(xué)是高度可變的，從惰性到具有侵襲性不等。雖然低生長率的腫瘤通常與較長的生存期有關(guān)，但它們通常是無法通過細(xì)胞毒性化療或靶向治療治愈的。相比之下，生長速度較快的腫瘤對(duì)化療非常敏感。

也許最能解釋癌癥生長及其治療后消退的模型是Norton–Simon假說?；贕ompertzian生長曲線，這個(gè)模型適用于大多數(shù)實(shí)體腫瘤。根據(jù)該模型，腫瘤以S形方式生長——當(dāng)腫瘤負(fù)荷較低時(shí)，生長速度呈指數(shù)級(jí)增長，當(dāng)增長到較大尺寸時(shí)則其生長速度變慢接近平臺(tái)期。因?yàn)樗幬锟梢钥s小腫瘤的大小，所以它們會(huì)影響生長動(dòng)力學(xué)。在單次化療后，殘留的病灶可能會(huì)恢復(fù)到其指數(shù)增長的早期階段。按照這一邏輯，在兩次治療之間阻止腫瘤的再次快速生長，可最大程度地提高根除腫瘤的可能性。根據(jù)這一理論，產(chǎn)生了劑量密集化療的概念，即在盡可能短的時(shí)間間隔內(nèi)給予藥物最有效的劑量水平。劑量密集這一概念已在早期乳腺癌和卵巢癌中得到證實(shí)，臨床證據(jù)顯示在特定情況下提高實(shí)施化療的頻次可以改善總生存期。但劑量密集的方法還不足以將無效的治療轉(zhuǎn)化為有效的治療，而是被用來提高現(xiàn)有方法的療效。與化療相比，藥物劑量在靶向治療中的作用受到的關(guān)注較少，這可能是一種加深療效和增加治愈率的策略。

腫瘤異質(zhì)性

癌癥的異質(zhì)性可能是最容易概念化的耐藥原因。在時(shí)空遺傳多樣性發(fā)生的過程中，癌細(xì)胞產(chǎn)生各種突變而獲得基因組改變。這些過程以不同的進(jìn)化速度發(fā)生：與年齡相關(guān)的相對(duì)較慢的突變速度→APOBEC酶對(duì)基因的頻繁編輯(腫瘤進(jìn)化過程中不斷增加的過程)→因基因組不穩(wěn)定、染色質(zhì)增生和染色體不穩(wěn)定引起的戲劇性和災(zāi)難性事件的爆發(fā)?？梢詫⒋蟮娜旧w改變?cè)O(shè)想為宏觀進(jìn)化事件，并且在某些情況下可能代表著耐藥性發(fā)展的一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的點(diǎn)，說明了早期治療干預(yù)的重要性。

再加上生態(tài)系統(tǒng)的選擇壓力，突變過程導(dǎo)致平行和趨同進(jìn)化，以及原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶克隆的空間分離。這些壓力包括外源性暴露、內(nèi)部環(huán)境動(dòng)態(tài)和癌癥治療本身。治療的選擇性壓力的作用包括了：靶向細(xì)胞的克隆消失、獲得新的耐藥突變、信號(hào)傳導(dǎo)和表觀遺傳學(xué)的自適應(yīng)性反應(yīng)、腫瘤表型的完全改變。在某些情況下，治療(主要是化療)的效果可能是深遠(yuǎn)的，相當(dāng)于誘導(dǎo)了一種基因組不穩(wěn)定的狀態(tài)。例如，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，用替莫唑胺的化療可以導(dǎo)致復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤的高度突變，并在某些情況下會(huì)導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化為高度侵襲性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。同樣，克隆性造血與既往接受過的放療和化療有關(guān)，并增加了發(fā)展成白血病的風(fēng)險(xiǎn)。這些觀察結(jié)果應(yīng)促使臨床工作者仔細(xì)權(quán)衡使用化療或放療可能產(chǎn)生的意外后果。

一個(gè)關(guān)鍵的臨床問題是如何衡量腫瘤的異質(zhì)性。目前，腫瘤的異質(zhì)性是通過在診斷時(shí)對(duì)保存的腫瘤樣本或復(fù)發(fā)時(shí)的活檢腫瘤樣本進(jìn)行基因組測(cè)序來評(píng)估的。盡管在某些情況下，該方法對(duì)治療選擇是有用，但也存在嚴(yán)重的局限性，因?yàn)槠洳惶赡軠?zhǔn)確地捕捉到腫瘤的異質(zhì)性，這對(duì)癌癥治療有明顯的影響。例如，只有當(dāng)突變是主干克隆時(shí)才能證明以“可操作的”驅(qū)動(dòng)突變?yōu)榘袠?biāo)時(shí)才是有效的。事實(shí)上，ESR1和PI3K通路中的基因亞克隆驅(qū)動(dòng)突變足以驅(qū)動(dòng)對(duì)靶向治療的耐藥性。

物理屏障

癌細(xì)胞可以在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生空間梯度，從而阻止足夠的血液流動(dòng)，從而創(chuàng)造一個(gè)促腫瘤的缺氧/低氧環(huán)境，并減少腫瘤對(duì)藥物的有效暴露。雖然抗血管生成劑的一個(gè)已知作用機(jī)制是減少腫瘤的血流量。有證據(jù)表明，抗血管生成劑也可能使血管結(jié)構(gòu)和功能正常化，促進(jìn)全身性藥物的輸送。抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑和抗PD-1/PD-L1抗體的結(jié)合也顯示出協(xié)同活性，盡管這種臨床觀察背后的確切機(jī)制尚不確定。

癌細(xì)胞可能在“避難所”或系統(tǒng)給藥未達(dá)到治療濃度的解剖學(xué)空間內(nèi)定居和增殖。這方面的典型例子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和血腦屏障強(qiáng)加的物理邊界。其他避難所包括腹膜和睪丸。在這些避難所中，CNS可能代表著最多的未得到滿足的醫(yī)療需求。一些腫瘤類型，如肺癌、HER2陽性乳腺癌、黑色素瘤和腎癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移趨向性水平特別高。多種方法都試圖解決這一艱巨的臨床挑戰(zhàn)，包括放射治療技術(shù)的改進(jìn)，以及能夠穿透血腦屏障的靶向治療。早期免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合立體定向放療的研究表明，與單獨(dú)進(jìn)行立體定向放療相比，聯(lián)合治療有望誘導(dǎo)每個(gè)病灶的快速和完全反應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)表明，局部治療結(jié)合全身免疫檢查點(diǎn)抑制來可能是控制腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一種有希望的方法。

免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤周圍由免疫細(xì)胞、間質(zhì)和脈管系統(tǒng)組成的空間，可能通過多種機(jī)制介導(dǎo)腫瘤耐藥，包括阻止腫瘤細(xì)胞的免疫清除、阻礙藥物吸收并刺激旁分泌生長因子來指示癌細(xì)胞的生長。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的成功突顯了腫瘤免疫逃避的重要性。一些免疫治療耐藥腫瘤的突變負(fù)荷較低，這會(huì)導(dǎo)致可呈遞的新抗原較少，最終不能被免疫識(shí)別。一些對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法耐藥的機(jī)制已被闡明，包括β2-微球蛋白(損害腫瘤抗原提呈)和JAK1/2突變(使腫瘤細(xì)胞對(duì)干擾素γ不敏感)。

目前“免疫沙漠”型腫瘤（即癌癥微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)的腫瘤）被認(rèn)為是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要障礙，因?yàn)槲h(huán)境中包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓系來源的抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和趨化因子在內(nèi)的因素都可以抑制免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用。通過將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖摺盁帷蹦[瘤而衍生了一系列研究，如將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成劑、靶向藥物、代謝調(diào)節(jié)劑、溶瘤病毒、表觀遺傳治療或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合。

無藥可用的基因組驅(qū)動(dòng)因素

盡管針對(duì)致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的努力取得了越來越多的成功，但包括MYC、RAS和TP53在內(nèi)的一些最常見的致癌基因和抑癌基因仍然是無靶藥可用的。目前正在探索幾種方法來解決這些靶標(biāo)，包括防止MYC二聚化的微蛋白、捕獲并滅活KRAS（G12C）突變的等位基因特異性抑制劑，以及與p53共價(jià)結(jié)合以恢復(fù)其正常（野生型）功能的小分子。其他致癌驅(qū)動(dòng)因子，例如BRAF的2類突變（以RAS獨(dú)立活化的二聚體形式起作用），僅被現(xiàn)有的變構(gòu)MEK抑制劑部分抑制，而抑制RAF同二聚體和異二聚體形成的新型RAF抑制劑可以解決這些突變。

治療的選擇性壓力

癌癥治療是改變腫瘤及其生態(tài)系統(tǒng)的強(qiáng)大誘因。常規(guī)的化療和放療增加了基因組的不穩(wěn)定性，對(duì)存活細(xì)胞和非癌細(xì)胞有大量和廣泛的影響，還可以在宿主中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而減弱抗腫瘤反應(yīng)。

在靶向療法下，這種改變是微妙的，可以分為早期適應(yīng)性反應(yīng)，或長時(shí)間接觸后的獲得性耐藥。適應(yīng)性反應(yīng)的發(fā)生速度快，以至于沒有任何反應(yīng)在臨床上是顯而易見的，并且可能是臨床反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短的原因。適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制通常是信號(hào)通路負(fù)反饋的非基因水平上的緩解和/或表觀遺傳調(diào)控的結(jié)果，這會(huì)導(dǎo)致平行通路的激活或初始通路的重新激活。例如，由于包括EGFR在內(nèi)的上游受體酪氨酸激酶的重新激活，BRAF突變的結(jié)直腸癌對(duì)BRAF抑制劑不敏感，而BRAF突變的黑素瘤僅表達(dá)低水平的EGFR，因此不受負(fù)反饋的影響。獲得性耐藥還涉及其他機(jī)制，包括靶點(diǎn)本身出現(xiàn)新的激活突變、通路突變，甚至腫瘤組織學(xué)上改變。

如何克服腫瘤耐藥性

盡管任何單一的生物學(xué)耐藥性決定因素均可導(dǎo)致腫瘤的治療變得更難治療，但這些因素通常在時(shí)間上以治療依賴性方式共存于癌癥中。作者提出了四種耐藥性的通用解決方案，并說明這些解決方案是如何增加治愈率的。這4種解決方案包括：（1）早期發(fā)現(xiàn)；（2）深化治療反應(yīng)；（3）治療監(jiān)測(cè)和適應(yīng)性干預(yù)；（4）利用癌癥依賴性。

早篩早診

在腫瘤負(fù)荷和克隆多樣性較低的情況下治療癌癥可能是預(yù)防耐藥性最明顯的策略。實(shí)施這一解決方法有兩個(gè)關(guān)鍵部分：第一，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤；第二，用最有效的前期治療來最大限度地消除腫瘤。后一概念是輔助治療的基礎(chǔ)，提高了多種腫瘤患者存活率。檢測(cè)癌前病變將癌癥攔截，然后進(jìn)行干預(yù)，以防止癌癥的形成。

目前在乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌中已經(jīng)建立了癌癥篩查或檢測(cè)癌前病變的方法，并提高了生存率。但是，當(dāng)前可用的檢測(cè)靈敏度和特異性低，經(jīng)常是患者在確診時(shí)已出耐藥性和形成了不可治愈的疾病，而且操作繁瑣且侵入性強(qiáng)，導(dǎo)致依從性差。在過去的二十年里，從孕婦和癌癥患者的血液中檢測(cè)胎兒和腫瘤的DNA已經(jīng)成為可能。ctDNA檢測(cè)提供了許多潛在的優(yōu)勢(shì)，包括非侵入性、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、提供突變的全局觀，以及對(duì)克隆進(jìn)化的監(jiān)測(cè)。迄今為止，ctDNA檢測(cè)主要集中于檢測(cè)可操作的基因組改變，為了使ctDNA成為有效的篩查工具的基礎(chǔ)，以便在癌癥轉(zhuǎn)移之前對(duì)其進(jìn)行鑒定，它必須能夠檢測(cè)到較低的疾病負(fù)荷。ctDNA應(yīng)用于早診的也存在一些局限性，如對(duì)ctDNA SNV的檢測(cè)下限低至0.1％會(huì)漏掉一些腫瘤的發(fā)現(xiàn)，其檢測(cè)的準(zhǔn)確性也因癌癥類型不同而不同。因此一些改善策略被開發(fā)出來，如通過增加采血量、獲取非血漿型腫瘤DNA（如大便、巴氏涂片），或富集ctDNA大小的片段來提高低腫瘤負(fù)荷的檢測(cè)；通過檢測(cè)ctDNA甲基化、評(píng)估核小體結(jié)合的印記、將SNV與表觀基因組分析相結(jié)合（以區(qū)分來自良性病變或克隆性造血的突變）、區(qū)分由病毒驅(qū)動(dòng)的癌癥（例如EBV驅(qū)動(dòng)的鼻咽癌），以及評(píng)估致癌結(jié)構(gòu)變異（如易位和擴(kuò)增）來表征ctDNA的組織起源。為了最大化早期檢測(cè)的獲益，篩查必須與確定的療法相結(jié)合，以防止腫瘤復(fù)發(fā)。

深化治療反應(yīng)

即使有幾個(gè)克隆的殘留，其長時(shí)間存在也不可避免地導(dǎo)致腫瘤的再生長，因此根除腫瘤勢(shì)在必行。深化治療反應(yīng)策略的指導(dǎo)原則包括優(yōu)化劑量、給藥時(shí)間和藥物組合。

對(duì)于化療，療效的上限通常不是由劑量反應(yīng)的平臺(tái)期決定，而是由毒性或治療指數(shù)決定。包括脂質(zhì)體或與白蛋白結(jié)合的制劑在內(nèi)的納米顆粒平臺(tái)可以減輕化療毒性。在某些血液學(xué)癌癥和生殖細(xì)胞腫瘤中，通過大劑量化療后通過回輸自體造血干細(xì)胞來恢復(fù)骨髓功能，克服了骨髓耐受極限所要求的劑量閾值。但是，這種方法在實(shí)體瘤治療中并不成功，這表明單獨(dú)加大劑量并不總是會(huì)加深治療反應(yīng)，這可能是由于促進(jìn)腫瘤發(fā)生的其他機(jī)制所致。另一種深化治療反應(yīng)的策略是通過肝血管局部給予化療，這種策略已經(jīng)取得了部分成功?？贵w-藥物偶聯(lián)物(ADCs)可以不受藥物劑量或血管供應(yīng)的限制，從而提供更高劑量的化療方法。

通過免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，引起的深度反應(yīng)和持久反應(yīng)已經(jīng)為一小部分轉(zhuǎn)移性癌癥患者帶來了治愈。由于抑制CTLA4比抑制PD-1/PD-L1會(huì)在更早的階段激活T細(xì)胞，聯(lián)合使用抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1可以發(fā)揮協(xié)同作用，并引發(fā)多細(xì)胞免疫記憶。這與聯(lián)合靶向治療不同，聯(lián)合靶向治療總是針對(duì)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)因子，并在更快的時(shí)間內(nèi)起作用。免疫治療的持久反應(yīng)的本質(zhì)可能是由于靶上(癌細(xì)胞-T細(xì)胞)和靶外(抗原提呈細(xì)胞-T細(xì)胞)效應(yīng)的發(fā)揮，從而對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生“旁觀者”殺傷效應(yīng)。靶向治療也會(huì)導(dǎo)致旁觀者死亡，因?yàn)橐恍┌悬c(diǎn)(例如，雌激素受體)只需要出現(xiàn)在一小部分細(xì)胞上，就可以根除一批腫瘤細(xì)胞。對(duì)免疫學(xué)和非免疫學(xué)旁觀者效應(yīng)機(jī)制理解可能與深化靶向治療的反應(yīng)有關(guān)。

對(duì)于靶向驅(qū)動(dòng)癌基因的藥物，實(shí)現(xiàn)更深層反應(yīng)的策略必然會(huì)有所不同。研究者根據(jù)治療指數(shù)將靶向療法分為兩類：第一類（如HER2、ALK、NTRK、BRAF、EGFR）具有較高的治療指數(shù)，因此反應(yīng)率較高；第二種（如，抗PI3K、MEK、FLT3、mTOR）具有較低的治療指數(shù)和較低的響應(yīng)率。對(duì)于第一類治療指數(shù)高的藥物，作用機(jī)制不重疊的聯(lián)合治療，或更有效的衍生物，可能會(huì)加深或延長治療反應(yīng)。對(duì)于靶向受體酪氨酸激酶的單克隆抗體，一旦達(dá)到完全靶飽和，就沒有額外的劑量效應(yīng)。與此一致的是，在HER2+乳腺癌中提供更高劑量的抗HER2單克隆抗體并不會(huì)帶來額外的獲益。因此，聯(lián)合用藥提供了治療機(jī)會(huì)。在HER2+乳腺癌中，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗顯著提高了生存率。

對(duì)于具有高治療指數(shù)的小分子抑制劑，可以使用具有不同功效或?qū)δ退帣C(jī)制具有容變性（robustness）的多種藥物，并且與藥物的順序使用相比，最佳抑制劑或組合的前期應(yīng)用似乎可以改善治療效果。如，與第一代EGFR或ALK抑制劑相比，用更有效的EGFR突變體選擇性抑制劑奧希替尼或ALK抑制劑阿來替尼治療，可延長NSCLC的PFS。研究表明，與在初始耐藥性時(shí)使用這些藥物相比，在一線治療時(shí)就使用更有效的靶向療法可以在獲得性耐藥性突變存在時(shí)維持活性或完全阻止其出現(xiàn)，從而延長了生存期。如，胚系BRCA突變的卵巢癌患者，在以鉑類為基礎(chǔ)的化療后，表現(xiàn)出明顯的部分或完全反應(yīng)，其在接受奧拉帕尼維持治療兩年后，可能產(chǎn)生更深層次的反應(yīng)。數(shù)據(jù)表明，使用PARP抑制劑治療后三年，緩解率達(dá)到60％，表明這種方法正在增加疾病治愈的患者比例。數(shù)據(jù)表明，相繼使用不同藥物進(jìn)行預(yù)處理的患者，使用最有效的藥物（或藥物組合）進(jìn)行的早期積極干預(yù)最終可能會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生更大的影響。另一方面，具有低治療指數(shù)的藥物可以作為單一療法起作用，但副作用很大。PI3K抑制劑單藥治療的反應(yīng)率低，但對(duì)于ER + PIK3CA突變型乳腺癌患者，其與抗內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用時(shí)，組合療法可改善PFS。但是，其代價(jià)是胰島素抑制而產(chǎn)生的副作用。提高對(duì)治療指數(shù)低的藥物的反應(yīng)深度將需要新的方法。如，將PI3K抑制劑與生酮飲食相結(jié)合，這種飲食將鈍化適應(yīng)性外源胰島素信號(hào)并使細(xì)胞對(duì)PI3K抑制劑重新敏感。

用ctDNA量化手術(shù)或系統(tǒng)性治療的反應(yīng)深度可能會(huì)為識(shí)別高危人群從而進(jìn)行額外的治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)，以及為系統(tǒng)性治療提供預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。相比影像學(xué)檢測(cè)，通過ctDNA，可以在乳房術(shù)后提前8個(gè)月檢測(cè)到微小殘留病變，從而創(chuàng)造了一個(gè)時(shí)間窗口，在這段時(shí)間窗口內(nèi)可以提供額外的治療方法，以提高反應(yīng)深度。通過ctDNA跟蹤5個(gè)突變提高了早期NSCLC術(shù)后微小殘留病變的檢出率。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和BRAF突變的結(jié)直腸癌中，與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤標(biāo)志物相比，ctDNA水平降低與治療反應(yīng)的相關(guān)性更好。

監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和適應(yīng)性干預(yù)

對(duì)治療反應(yīng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)將使得能夠更早地修改劑量、給藥時(shí)間和治療方案。但是，傳統(tǒng)的評(píng)估治療療效的方法是基于影像學(xué)測(cè)量的腫瘤直徑的變化。獲得性耐藥通常是通過一次活檢來確定的。然而，耐藥的異質(zhì)性可以表現(xiàn)為多個(gè)轉(zhuǎn)移灶中的多個(gè)耐藥亞克隆。越來越多的證據(jù)表明，基于ctDNA的方法可以成為監(jiān)測(cè)腫瘤異質(zhì)性、進(jìn)化和治療反應(yīng)的有價(jià)值的工具。通過ctDNA的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)還可以提供一個(gè)時(shí)間窗口，在其中識(shí)別可能復(fù)發(fā)的患者，以及提供有關(guān)治療下的克隆進(jìn)化的信息，從而幫助在較早的時(shí)間點(diǎn)指示下一次治療，特別是在顯性耐藥突變可能出現(xiàn)的時(shí)候。包括內(nèi)源性DNA條形碼在內(nèi)的技術(shù)可以追蹤腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。在EGFR突變的NSCLC中，可通過ctDNA檢測(cè)最常見的耐藥突變EGFRT790M，現(xiàn)已成為第一代EGFR抑制劑治療后病情惡化的患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法。此外，通過ctDNA檢測(cè)耐藥突變可以使二線EGFR藥物在臨床耐藥表現(xiàn)出來之前就開始治療。

目前，比獲得性耐藥機(jī)制的出現(xiàn)更令人畏懼的挑戰(zhàn)是如何解決最初對(duì)治療具有適應(yīng)性的反應(yīng)但這些反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致徹底的耐藥或短暫的臨床獲益這一情況。容變性（robustness）是癌癥的一個(gè)重要特征，它允許系統(tǒng)在受到外部和內(nèi)部干擾的情況下仍能正常工作。如代償通路的激活是靶向治療耐受的普遍機(jī)制。這些代償適應(yīng)過程是快速的，或者導(dǎo)致靶標(biāo)通路的上游或下游的重新激活，或者使參與的信號(hào)節(jié)點(diǎn)繞過致癌通路的信號(hào)傳遞。一些癌基因靶點(diǎn)（如慢性髓系白血病中的BCR-ABL、多種腫瘤中NTRK家族成員的基因融合、肺癌中的EGFR突變）不會(huì)導(dǎo)致具有臨床意義的適應(yīng)性反應(yīng)。傳統(tǒng)上，這些腫瘤對(duì)其特定的靶向治療有較長一段時(shí)間的反應(yīng)，直至獲得性耐藥。當(dāng)靶點(diǎn)在諸如HER2-PI3K-AKT-mTOR通路和Ras-RAF-MEK-ERK通路等關(guān)鍵細(xì)胞通路中時(shí)，適應(yīng)性反應(yīng)是則變?yōu)槌B(tài)。靶向乳腺癌的ER和前列腺癌的AR，也可以誘導(dǎo)豐富的細(xì)胞反應(yīng)，從而減少內(nèi)部或外部干擾的影響。如果我們把這些引發(fā)強(qiáng)大適應(yīng)性反應(yīng)的靶點(diǎn)作為一個(gè)整體來考慮，它們有一些明顯的共同點(diǎn)：它們屬于對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞都至關(guān)重要的細(xì)胞通路，并且受到復(fù)雜的反饋過程的高度調(diào)控。

免疫治療的耐藥性不同于靶向治療的耐藥性。免疫檢查點(diǎn)阻斷的直接靶點(diǎn)(PD-1和CTLA-4)及其配體對(duì)于提高T細(xì)胞活化閾值和抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能是必要的，但對(duì)于腫瘤發(fā)生本身或?qū)γ庖邫z查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)來說，這既不是必要的，也不是充分的。此外，抗原提呈細(xì)胞和T細(xì)胞在基因組上比癌細(xì)胞更穩(wěn)定。因此，PD-1、PD-L1或CTLA-4的簡單突變或表達(dá)下調(diào)并不是常見的代償耐藥機(jī)制；雖然PD-L1突變?cè)诶碚撋蠒?huì)損害檢查點(diǎn)阻斷抗體的識(shí)別，但它也會(huì)損害癌細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體(MHC)蛋白的抗原提呈細(xì)胞的正常功能，如Β2M、JAK1或JAK2的突變?cè)谝阎拿庖吣褪軝C(jī)制中占主導(dǎo)地位。研究可能會(huì)增加對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷敏感性的適應(yīng)性反應(yīng)，如化療引起的DNA損傷，正在積極的臨床研究中。腫瘤和腫瘤微環(huán)境的其他細(xì)胞類型的檢測(cè)可以闡明對(duì)免疫治療的適應(yīng)性反應(yīng)。

自適應(yīng)性的響應(yīng)也可以從包括網(wǎng)絡(luò)建模等偏差較少的技術(shù)中推斷出來。以蛋白質(zhì)為節(jié)點(diǎn)的基于邏輯的模型可以重建細(xì)胞信號(hào)通路，并且可以構(gòu)建離散的動(dòng)態(tài)模型來評(píng)估隨著時(shí)間的推移節(jié)點(diǎn)讀出的抑制和激活狀態(tài)。這些模型可以進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬，以確定抑制劑的作用以及不同耐藥機(jī)制在調(diào)節(jié)凋亡和增殖方面的相對(duì)適合性。

另一種改善藥物反應(yīng)的方法是調(diào)整藥物開發(fā)的過程。開發(fā)針對(duì)耐藥突變的藥物的傳統(tǒng)方法是先對(duì)母藥進(jìn)行臨床測(cè)試，識(shí)別出現(xiàn)耐藥的患者，然后對(duì)耐藥的腫瘤組織進(jìn)行分子表征，在臨床前建立新發(fā)現(xiàn)的突變模型，最后設(shè)計(jì)用于臨床測(cè)試的新藥。很不幸的是，這個(gè)過程需要很多年，這意味著接受新一代靶向治療的患者很少能活到下一代藥物的出現(xiàn)。目前臨床研究也在著力克服這一挑戰(zhàn)。如，larotrectinib是一種針對(duì)TRK融合陽性癌癥的小分子廣譜抗癌藥，在患者中未檢測(cè)到任何獲得性耐藥突變之前，臨床前和計(jì)算機(jī)模擬都可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TRK激酶結(jié)構(gòu)域的哪些突變將驅(qū)動(dòng)對(duì)larotrectinib的耐藥性，并能夠開發(fā)突變選擇性抑制劑。對(duì)于那些接受larotrectinib治療并獲得耐藥性的患者，可以在能夠挽救治療反應(yīng)的時(shí)間范圍內(nèi)將下一代TRK抑制劑移入臨床。

利用癌癥依賴性

通過在細(xì)胞系中篩選藥物的經(jīng)典方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些癌癥依賴性。探索合成致死性（兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象）是識(shí)別對(duì)已知驅(qū)動(dòng)突變的治療脆弱性的另一種方法。這種現(xiàn)象的經(jīng)典例子是BRCA突變腫瘤中的PARP抑制。破譯免疫治療的耐藥性需要了解癌細(xì)胞固有的機(jī)制與外部細(xì)胞和體液因素之間的相互作用，當(dāng)比較免疫檢查點(diǎn)阻斷、過繼性細(xì)胞治療、雙特異性T細(xì)胞活化劑和癌癥疫苗的耐藥性時(shí)，這些內(nèi)在和外部因素可能是不同的。目前已經(jīng)使用shRNA（短發(fā)夾RNA）和CRISPR-Cas9技術(shù)來發(fā)現(xiàn)與免疫治療敏感性和耐受性相關(guān)的因素。

將大型臨床基因組數(shù)據(jù)集 + 合成致死篩查 + 計(jì)算建模相結(jié)合，將來可能會(huì)促進(jìn)癌癥相關(guān)性實(shí)時(shí)參考指南的制作，其最終目標(biāo)是使用預(yù)測(cè)分析以合理的方式選擇聯(lián)合候選藥物。分析未經(jīng)治療和耐藥的癌細(xì)胞系之間的變化，可能會(huì)揭示出最終可用于治療的協(xié)同依賴性(Consensus Dependency)。在諸如慢性髓系白血病等單基因疾病中，可能不需要這種水平的分析，因?yàn)橹委煹穆窂揭呀?jīng)被很好地定義。然而，在大多數(shù)其他癌癥中，雖然有幾個(gè)主導(dǎo)驅(qū)動(dòng)因素，但也有大量已知和未知的耐藥機(jī)制，克服耐藥性的最佳治療方法和治療順序尚未確定。在這些情況下，通過多種策略發(fā)現(xiàn)高效的治療組合（包括多個(gè)主干突變的同時(shí)靶向、針對(duì)特定組織學(xué)的合成致死性；或識(shí)別影響兩個(gè)以上基因干擾的更高階合成致死相互作用）可能有助于確定新的藥物組合策略。

文章總結(jié)

通俗的去理解，耐藥的潛在機(jī)制和癌癥患者一樣多，因?yàn)槊總€(gè)腫瘤患者都有自己特定特征，這些特征決定了腫瘤的進(jìn)展直至導(dǎo)致死亡。因此，解決耐藥問題似乎是一個(gè)遙不可及的目標(biāo)。本文采用還原論的方法來定義和分離腫瘤耐藥的關(guān)鍵決定因素，這些因素包括了腫瘤負(fù)荷和生長動(dòng)力學(xué)、腫瘤的異質(zhì)性、物理屏障、免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境、無藥可用的癌癥驅(qū)動(dòng)因素，以及治療選擇壓力。同時(shí)文章還提出了四種耐藥性解決方案：（1）基于早期檢測(cè)攔截腫瘤；（2）在治療過程中進(jìn)行適應(yīng)性監(jiān)測(cè)；（3）添加新藥和改進(jìn)的藥理學(xué)原理，深化治療反應(yīng)；（4）通過高通量合成致死性篩查、臨床基因組數(shù)據(jù)的整合和計(jì)算建模來識(shí)別癌細(xì)胞的依賴性。雖然目前仍然需要充分了解關(guān)鍵的腫瘤驅(qū)動(dòng)因素及其調(diào)控（例如表觀遺傳和代謝因素）機(jī)制，但是腫瘤耐藥問題已開始越來越像一個(gè)工程問題。將工程學(xué)和腫瘤生物學(xué)融合在一起，以前所未有的方式推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展，也許是實(shí)現(xiàn)癌癥成功治愈的一個(gè)可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。

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