2022年11月17日-安斯泰來制藥集團(tuán)（TSE：4503，總裁兼首席執(zhí)行官：安川健司博士，“安斯泰來”）今日宣布了旨在評估zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（一種包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯(lián)合用藥方案）的療效和安全性的III期SPOTLIGHT臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果。Zolbetuximab是一種針對Claudin 18.2 (CLDN18.2)的在研首創(chuàng)單克隆抗體，用于一線治療Claudin 18.2陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管交界處（GEJ）癌患者。
SPOTLIGHT臨床試驗(yàn)招募了566位Claudin 18.2陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管交界處癌患者。該項(xiàng)研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑+ mFOLFOX6相比，接受zolbetuximab+ mFOLFOX6治療的患者的無進(jìn)展生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，該項(xiàng)研究還達(dá)到了另一次要終點(diǎn) - 總生存期，即與安慰劑+ mFOLFOX6相比，接受zolbetuximab+ mFOLFOX6治療的患者的總生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于接受zolbetuximab+ mFOLFOX6治療的患者而言，最常見的治療期間不良事件（TEAE）包括惡心、嘔吐和食欲不振。詳細(xì)結(jié)果將在未來召開的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布。
“我們有可能發(fā)現(xiàn)治療晚期胃癌或胃食管交界處癌患者的一種新型治療方案，我感到十分激動(dòng)”， Kohei Shitara（醫(yī)學(xué)博士，SPOTLIGHT試驗(yàn)的主要研究者兼日本國立癌癥中心消化系癌癥部門主管）表示，“對于晚期胃癌或胃食管交界處癌的患者而言，目前可用的治療方案仍然較為有限?！?/p>
“對于zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6的III期SPOTLIGHT臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果，我們感到十分欣喜和激動(dòng)，同時(shí)我們對繼續(xù)推動(dòng)將zolbetuximab作為一線療法治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者也更加信心滿滿，”安斯泰來高級副總裁兼治療領(lǐng)域開發(fā)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Ahsan Arozullah表示：“該頂線結(jié)果進(jìn)一步證明了CLDN18.2作為一種新型生物標(biāo)志物對治療胃癌和胃食管交界處的作用。我們期待在不久后召開的學(xué)術(shù)大會(huì)上展示詳細(xì)結(jié)果。”
Zolbetuximab通過與胃癌上皮細(xì)胞表面的CLDN18.2結(jié)合發(fā)揮作用。臨床前研究表明，這種結(jié)合作用隨后通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑--抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。 CLDN18.2是一種在正常胃細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，是控制細(xì)胞間分子流動(dòng)的上皮和內(nèi)皮緊密連接的主要成分。臨床前研究表明，CLDN18.2也在胃癌中表達(dá)，并且隨著胃癌的發(fā)展，CLDN18.2可能會(huì)發(fā)生異常高表達(dá)并成為靶向治療的靶點(diǎn)?；诖隧?xiàng)研究，大約38%的受篩查患者CLDN18.2陽性，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的免疫組化檢測分析，≥75%的腫瘤細(xì)胞中顯示中至強(qiáng)染色強(qiáng)度的CLDN18.2表達(dá)。
SPOTLIGHT III期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)研究，旨在評估相較于安慰劑+ mFOLFOX6對照組，zolbetuximab + mFOLFOX6組合的療效和安全性。具體而言，該項(xiàng)研究及III期GLOW試驗(yàn)（該項(xiàng)試驗(yàn)旨在評估相較于安慰劑+ CAPOX方案對照組，zolbetuximab + 卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX方案）的療效和安全性）正在進(jìn)行中，以便為在美國、歐洲、亞洲和全球其他國家提交監(jiān)管文件提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
胃癌往往在晚期或轉(zhuǎn)移階段，或癌細(xì)胞從腫瘤原發(fā)部位擴(kuò)散到身體其他組織或器官后，才被診斷出來。轉(zhuǎn)移性胃癌患者的五年相對生存率約僅為6%。
關(guān)于Zolbetuximab
Zolbetuximab是一種在研的靶向CLDN18.2的首創(chuàng)嵌合IgG1單克隆抗體（mAb），可與CLDN18.2結(jié)合，CLDN18.2是一種跨膜蛋白。Zolbetuximab通過與胃癌上皮細(xì)胞表面的CLDN18.2結(jié)合發(fā)揮作用。臨床前研究表明，這種結(jié)合作用隨后通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑--抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。1Zolbetuximab治療胃癌、胃食管癌和胰腺癌的安全性和有效性正在研究中，尚未確定。不能保證該藥物正在研究的適應(yīng)癥可獲得監(jiān)管部門的注冊批準(zhǔn)及商業(yè)上市。
關(guān)于SPOTLIGHT III期臨床試驗(yàn)
SPOTLIGHT是一項(xiàng)全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)的III期試驗(yàn)，評估IMAB362+mFOLFOX6（一種包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的聯(lián)合用藥方案）與安慰劑+mFOLFOX一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處癌患者的有效性和安全性。該研究在美國、英國、澳大利亞、歐洲、南美和亞洲的220個(gè)研究地點(diǎn)招募了566名患者。主要終點(diǎn)是接受zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療的參與者與接受安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6治療的參與者的無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、安全性和耐受性以及生活質(zhì)量參數(shù)。
欲了解更多信息，請?jiān)L問clinicaltrials.gov網(wǎng)站，識別碼為NCT03504397。
關(guān)于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處癌
胃癌，通常也被稱為胃部腫瘤，是全球第五高發(fā)腫瘤。 癥狀和體征可包括消化不良或燒心；腹部疼痛或不適；惡心和嘔吐；腹瀉或便秘；飯后胃脹；以及食欲不振和進(jìn)餐時(shí)的食物哽咽感覺。 晚期胃癌的癥狀可能包括不明原因的體重減輕；虛弱和疲勞；以及嘔血或便血。與胃癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡增長、男性、家族史、幽門螺桿菌感染、吸煙和胃食管反流?。℅ERD）。由于早期胃癌的癥狀往往與更常見的胃良性疾病重疊，胃癌往往在晚期或轉(zhuǎn)移階段，或癌細(xì)胞從腫瘤原發(fā)部位擴(kuò)散到身體其他組織或器官后，才被診斷出來。轉(zhuǎn)移性胃癌患者的五年相對生存率約僅為6%。胃食管交界處（GEJ）癌是一種始于食管與胃連接處的癌癥。
References
參考文獻(xiàn)
Sahin U, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-19.
Sahin U, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-34.
Niimi T, et al. Claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-specific isoforms through alternative splicing.Mol Cell Biol. 2001;21(21):7380-90.
Türeci O, et al. A multicentre, phase IIa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study. Ann Oncol. 2019;30(9):1487-95.
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Data on file. Northbrook, Ill. Astellas Pharma Inc.
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