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PD-L1 CPS≥5人群，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合納武利尤單抗和XELOX聯(lián)合信迪利單抗1A類證據(jù)/級推薦，PD-L1CPS＜5或檢測不可及，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合納武利尤單抗和XELOX聯(lián)合信迪利單抗IB類證據(jù)Ⅱ級推薦。

Orient-16研究和Checkmate-649研究盡管在全人群中達成了具有統(tǒng)計學(xué)意義的生存獲益，但均未公布PD-L1 CPS＜5分患者的生存受益，兩項meta分析顯示對于PD-L1表達陰性或低表達的晚期胃癌患者使用免疫治療并不改善患者的生存時間。綜合上述，結(jié)合我國臨床實踐，推薦在 PD-L1 CPS＜5或檢測不可及時，如患者腫瘤負荷較大，體力狀況較好，需要盡快降低腫瘤負荷緩解癥狀，或后續(xù)二線治療選擇有限，且患者不存在免疫檢查點 抑制劑禁忌癥時，也可考慮 XELOX/FOLFOX 聯(lián)合納武利尤單抗或 XELOX 聯(lián)合信迪利單抗。

基于KEYNOTE-811研究中期分析結(jié)果，2021年5月FDA加速批準帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和含氟嘧啶和鉑類化療一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，但中國及歐洲均未批準該適應(yīng)癥。

Her-2陽性晚期胃癌患者的三線治療，阿帕替尼的有效率約5%左右，納武利尤單抗的有效率約12%左右，維迪西妥單抗的有效率高于前兩者。

提醒注意:指南是方向，不是細節(jié)，臨床要仔細觀察療效和不良反應(yīng)，準確判斷，隨時調(diào)整!

2022年CSCO胃癌診療指南更新三線免疫治療Claudin18.2在胃癌治療中的破局？

 

Claudin18.2單抗賽道領(lǐng)先的是Astellas的Zolbetuximab（IMAB-362），已在全球多中心開展Ⅲ期臨床試驗，適應(yīng)癥為Claudin18.2陽性，Her2陰性的局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移的胃及胃食管交界處腺癌。Ganymed公司研發(fā)的抗Claudin18.2嵌合抗體zolbetuximab，在2016年ASCO上公布的亮眼數(shù)據(jù)直接導(dǎo)致當(dāng)年被Astellas以16億美元收購，Claudin18.2一時間成為業(yè)界研究熱點。數(shù)據(jù)顯示，相較于EOX(卡培他濱)單獨治療，聯(lián)合Zolbetuximab可顯著提高患者PFS（median 5.7 vs 7.9 mon）和OS（median 8.7 vs 12.5 mon）。

 

Zolbetuximab的最新臨床Ⅱ期的數(shù)據(jù)再次顯示其巨大的治療潛力：在晚期胃癌及胃食管交界處癌的治療中，接受Zolbetuximab+EOX聯(lián)合用藥的患者展現(xiàn)出了更長的PFS和OS，且對于Claudin18.2陽性細胞占比高于70%的患者治療效果更佳；Zolbetuximab+EOX組的中位PFS為7.5個月（n=77），而單獨EOX組為5.3個月（n=84）。然而，在Claudin18.2陽性細胞>70%的患者中，兩種治療方案的中位PFS分別為9.0個月（n=57）和5.7個月（n=59）。而在Claudin18.2陽性細胞>70%的患者的治療中，Zolbetuximab+EOX組的中位OS（16.5個月）比單獨EOX組（8.9個月）延長近一倍。

繼Zolbetuximab之后，全球第2款Claudin 18.2靶向單抗TST001，是中國首個進行中美同步開發(fā)且在中國開發(fā)進度最快的Claudin18.2項目。2021年7月28日，F(xiàn)DA授予創(chuàng)勝集團的TST001用于治療胃癌及胃食管連接部癌的孤兒藥資格認定。美國對于CMC的要求非常高，從確定備選藥物分子，到正式啟動 CMC開發(fā)，到中美IND獲批，僅僅用了12個月。TST001的Ⅱa期臨床試驗的首例患者已于今年8月17日順利完成給藥。

TST001 為創(chuàng)勝集團通過其免疫耐受屏障突破技術(shù)平臺自主研發(fā)的第二代靶向 CLDN18.2 的重組人源化單克隆抗體侯選藥物。TST001 可高親和力特異性結(jié)合 CLDN18.2 蛋白并利用 NK 細胞介導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 和補體依賴性細胞毒性 (CDC) 機制直接靶向殺死表達 CLDN18.2 蛋白的腫瘤細胞。憑借先進的工藝技術(shù)，TST001 的巖藻糖含量得以在生產(chǎn)中大大降低，進一步增強了 TST001 的 ADCC 介導(dǎo)的腫瘤殺傷活性。TST001 在小鼠體內(nèi)藥效實驗中展示了比Zolbetuximab類似物更好的抗腫瘤療效。

Claudin18.2雙抗：強強聯(lián)手

2020AACR年會上公布了全球首個claudin18.2/PD-L1雙特異抗體SPX-301臨床前數(shù)據(jù)，SPX-301采用了Sparx自主知識產(chǎn)權(quán)的SMARTOPTM模式構(gòu)建，并且利用其LEMMAbTM噬菌體展示技術(shù)分段優(yōu)化。這類新型雙抗構(gòu)建模式除了具有表達量高、無錯配、高水溶性、高穩(wěn)定性等優(yōu)勢外，還強調(diào)對耐酸性和低解離速率的優(yōu)化。SPX-301與CLDN 18.2、PD-L1結(jié)合力、免疫原性、和聚合性都與單抗類似，但在細胞實驗中顯示優(yōu)于單抗的功能活性。

 

動物實驗結(jié)果表明，SPX-301具有和單克隆抗體類似的藥物動力學(xué)特征（下左），對小鼠的抗藥抗體（ADA）水平也很低，所以可能免疫原性較低、安全性良好（下中）。小鼠接種實驗表明，SPX-301能有效地抑制穩(wěn)定表達CLDN 18.2的MC38腫瘤生長，且具有統(tǒng)計學(xué)顯著（p=0.01）。據(jù)報告人朱貴東博士指出，目前Sparx公司已經(jīng)開始了SPX-301的中試和安全性評價，建立了SPX-301的穩(wěn)定細胞系，且收率和單克隆抗體相仿。根據(jù)公開數(shù)據(jù)庫信息，SPX-301是目前全球首次披露的進入中試階段的抗CLDN 18.2/PD-L1雙特異抗體。

2021AACR公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，嘉和生物研發(fā)的Claudin18.2/CD3雙抗GB264表現(xiàn)出與單抗相似的高親和力，并對Claudin18.2陽性細胞產(chǎn)生強烈的ADCC及CDC效應(yīng)。

此外，安進/百濟神州的AMG 910為半衰期延長 (HLE) 抗 CLDN18.2 x 抗 CD3 雙特異性T細胞接合劑 (BiTE) 分子，是首個進入臨床階段的Claudin 18.2雙抗，今年7月1日臨床申請獲得CDE受理，目前正在全球處于胃癌或胃食管交界處癌的I期臨床階段。AMG 910建立在安進的第二代BiTE技術(shù)平臺基礎(chǔ)上，scFv串聯(lián)后融合到單鏈Fc上，使其在具備雙特異性結(jié)合能力的同時防止發(fā)生鏈內(nèi) VH 和 VL 配對，其主要問題是半衰期較短。

Claudin18.2 ADC：潛力可期

CMG901 是康諾亞開發(fā)的全球首款Claudin 18.2 ADC，于2020年12月9日啟動Ⅰ期臨床試驗，有望通過“旁觀者效應(yīng)”在低表達胃癌或其它實體瘤中實現(xiàn)突破。

 

CMG901是由靶向Claudin 18.2 的人源化單抗CM311 和微管聚合蛋白抑制劑MMAE 通過可裂解連接臂偶聯(lián)而成的ADC。

CMG901 可將細胞毒素MMAE 靶向遞送給Claudin 18.2 陽性的腫瘤細胞，當(dāng)CMG901 被腫瘤細胞內(nèi)化，細胞溶酶體可以釋放出MMAE，阻止微管蛋白的聚合并因此導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。另一方面CM311 可以激活抗體依賴的細胞毒效應(yīng)（ADCC）和補體依賴的細胞毒效應(yīng)（CDC）協(xié)同殺傷腫瘤細胞。

數(shù)據(jù)顯示，CMG901 在藥物效力和耐受性方面優(yōu)于裸抗：

（1）在Claudin 18.2 高表達和低表達細胞中，與zolbetuximab 類似物相比，CM311 與靶細胞的結(jié)合具有更高的結(jié)合活性：

（2）CM311能夠誘導(dǎo)出比zolbetuximab 類似物更強的ADCC和CDC 活性：

CMG901臨床進展在同靶點藥物中處于領(lǐng)先地位，療效有望優(yōu)于裸抗，成本優(yōu)于CAR-T 療法，拭目以待CMG901的更多佳訊！

Claudin18.2 CAR-T：漸入佳境

目前，CAR-T療法在實體瘤方面的瓶頸有待突破，而Claudin 18.2的一些獨特性使得它有潛力成為針對實體瘤的CAR-T療法的理想靶點。

 

科濟自主研發(fā)的CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2的CAR-T細胞，目前在中國和美國進行臨床試驗，在2020年獲得FDA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認定，用于治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌，并于2021年獲得歐洲EMA授予“孤兒藥產(chǎn)品”認定，用于治療胃癌?？茲帢I(yè)的Claudin 18.2 CAR-T療法亮相2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO），治療晚期胃癌臨床數(shù)據(jù)亮眼：

截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估，包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實體瘤，細胞輸注劑量分別為2.5×108，3.75×108和5×108 CAR-T細胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個。28名胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜轉(zhuǎn)移，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療，35.7%既往接受過TKI藥物治療。

 

從具體臨床數(shù)據(jù)來看，CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。約95%的患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。

 

療效方面，在36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。

在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。中位隨訪時間為輸注后7.6個月，ORR為61.1%，DCR為83.3%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和9.5個月。

在28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，亞組分析顯示了ORR在CLDN18.2表達水平和既往抗PD-(L)1單抗治療等不同基線特征情況下均可維持在50%或以上。

 

歷史數(shù)據(jù)表明，胃癌至少2線治療失敗的患者，化療藥物的有效率約為4%~8%，抗PD-1單抗的有效率約為11%。因此，相比于胃癌末線患者的其他治療藥物，CT041在客觀緩解率上已經(jīng)取得顯著提升。由于本期試驗中已有較多患者曾經(jīng)接受過抗PD-(L)1單抗治療，本期療效數(shù)據(jù)，表明CT041有可能成為晚期胃癌患者新的治療手段。

如何才能獲得這些先進的藥物呢？

想跟上最前沿的治療又不想去超適應(yīng)癥或毫無章法地試藥，也許最有效的辦法，是參加免費的臨床試驗。全世界最好的腫瘤醫(yī)院，一定有相當(dāng)大比例的病人是來參加臨床試驗的；患者或是家屬可別把這個參與理解為“去當(dāng)小白鼠”。臨床試驗分很多種、很多期，粗略理解，可以認為大部分臨床試驗在測試的，是有很大把握（不然藥廠把投入的幾十億存銀行吃固定利率不香么）比目前最好的治療還好的新治療方法與目前最好的治療相比孰優(yōu)孰劣。所以，參加臨床試驗，哪怕是被分到了對照組，也是用目前最好的治療方式。如果分到新藥組，那么恭喜患者，有可能要領(lǐng)先于全人類，用上下一代藥物。一邊有人出錢、出力幫治療（參加臨床試驗后，藥費和檢查費由藥廠負責(zé)，全國頂級醫(yī)院的醫(yī)生全程管理和優(yōu)先服務(wù)），一邊為人類醫(yī)學(xué)探索做出貢獻，何樂而不為？

CLAUDIN 18.2 CART 臨床入組

入排標準：

1. 受試者已充分了解參加本研究可能的風(fēng)險與獲益，并簽署了知情同意書

2. 年齡18-75歲（含18和75周歲）

3. 經(jīng)組織學(xué)證實的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）

4. 對腫瘤組織樣品的免疫組化法檢測為Claudin18.2陽性（不低于50%的組織上，染色度≥2級）（免疫組化在傳奇實驗室檢測，每位受試者需1張HE染色+5張病理白片）

5. 既往接受過胃全切除術(shù)/胃大部切除術(shù)，及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN 2019 V3）或中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO 2019）胃癌指南推薦的充分標準治療，或研究者評估認為與之相當(dāng)?shù)臉藴手?/span>療方案，治療失敗或不能耐受，若受試者HER2檢測結(jié)果為陽性須曾經(jīng)接受過曲妥珠單抗治療或由研究者評估后不推薦使用曲妥珠單抗；

標準治療認定為須接受過至少2個完整治療周期，除非對治療方案的最佳緩解狀況記錄為PD；治療失敗定義為治療過程中疾病進展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移

6. 根據(jù)既往病史資料或影像學(xué)檢查結(jié)果有可評估的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶

7. ECOG 0-1分

8. 預(yù)期生存期≥3個月

9. 血常規(guī)符合以下標準：WBC≥2.5×10⁹ /L；ANC≥1.5×10⁹ /L；HGB≥9g/dL；PLT≥75×10⁹ /L（實驗室檢查前7天內(nèi)必須未接受過生長因子或輸血支持）

10.血生化檢測符合以下標準：TBIL≤1.5倍ULN（肝轉(zhuǎn)移受試者≤3倍ULN）；AST和ALT≤3.0倍ULN（肝轉(zhuǎn)移受試者≤5倍ULN ）；血清肌酐≤1.5倍ULN，肌酐清除率>50 mL/min/1.73m2（依據(jù)Cockcroft-Gault公式）

11. 凝血符合以下標準：INR<1.5倍ULN，PT、APTT<1.5倍ULN

12.適齡女性血妊娠試驗陰性；在完成研究治療后，具有生育能力的受試者必須使用有效的避孕措施≥1年。

為了方便大家找到最合適的項目，我們整理和匯總了全國所有腫瘤臨床試驗項目，會按瘤種逐步發(fā)布！

全國臨床試驗正在招募

有患者或者家屬會問，才加這些項目，是否必須去上海呢？答案是否定的。

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當(dāng)然，并不是所有的患者都適合參加臨床試驗，因為參加臨床也有一定的門檻。

下面概括一下一些臨床試驗通用的基本條件

1）臨床試驗不能中途插入。比如患者目前正在使用某個治療方案，如：某個化療方案、放療、某種靶向藥物、某種免疫治療藥物/某種內(nèi)分泌治療等進行中的，這個時候是不可以半途插入的，必須等目前這套方案失效或者不能耐受目前的治療，需要更換下一套方案時才可以參加。如果一發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤，什么都沒開始抗癌治療，全盤規(guī)劃好，合適的項目就最多最好了。

2）患者的體能要求，ECOG 評分 0-1分；

3）查血結(jié)果需要符合如下標準：

血常規(guī)：血紅蛋白HB≥90g/L ，中性粒細胞計數(shù)NC≥1.5×109/L，血小板計數(shù)PLT≥90×109/L。

肝功能：ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶)≤2.5×ULN（參考值上限），AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）≤2.5×ULN，TBIL（總膽紅素）≤1.5×ULN（肝轉(zhuǎn)移患者ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶)≤5×ULN，AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）≤5×ULN，TBIL（總膽紅素）≤3×ULN）。

腎功能：肌酐≤1.5×ULN，或當(dāng)肌酐>1.5×ULN時，內(nèi)生肌酐清除率>50ml/min。

凝血功能：INR（國際標準化比值）≤1.5×ULN，APTT(活化部分凝血酶時間) ≤1.5×ULN；

4）如果患者有乙肝，要求HBV DNA < 500 IU/mL；（具體以研究中心實驗室檢測下限值為準）

5）根據(jù)RECIST1.1實體瘤療效評價標準至少有一個可測量病灶（病灶最長直徑至少為10 mm或單個淋巴結(jié)短徑須≥15 mm），一般I期項目也可接受有可評估病灶的患者；

5）患者有細胞學(xué)或者組織學(xué)確診的病理結(jié)果；

6）患者不能有嚴重的、無法控制的伴隨疾病，包括活動性感染、心血管疾?。~約心臟病協(xié)會NYHA分級定義的Ⅲ級或Ⅳ級心衰、Ⅱ度以上心臟傳導(dǎo)阻滯、過去3個月內(nèi)發(fā)生心肌梗塞、不穩(wěn)定性心律失常或不穩(wěn)定性心絞痛、3個月內(nèi)發(fā)生腦梗塞等）或肺部疾病間質(zhì)性肺炎等。