現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)主要包含Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期四個(gè)階段。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新藥第一次用于人體的試驗(yàn)，主要觀察藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及新藥的安全性和耐受性，為制定Ⅱ期臨床試驗(yàn)的給藥方案提供依據(jù)。臨床Ⅱ期與臨床Ⅲ期的主要目的似乎都是關(guān)于驗(yàn)證藥物的有效性，然而它們?cè)诮y(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的「有效性」差別也很大。最直接的差異就是試驗(yàn)的規(guī)模。Ⅱ期每一次試驗(yàn)的規(guī)模通常只有100人左右，每一個(gè)分組只有幾十人；而在Ⅲ期，試驗(yàn)的規(guī)模會(huì)擴(kuò)大十倍，接近1000人。Ⅱ期被稱為探索性試驗(yàn)，意思就是賭博的成分很大。這類試驗(yàn)大部分采用單臂設(shè)計(jì)，即不設(shè)對(duì)照組，只與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。正所謂十賭九輸，Ⅱ期試驗(yàn)成功者繼續(xù)通關(guān)乃至上市的成功率很低，在近十年中，一般只有1/4的新藥可以進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。當(dāng)一種新藥進(jìn)入臨床III期后，一切都變得更加嚴(yán)格。Ⅲ期試驗(yàn)一般都需要采用隨機(jī)盲法、平行對(duì)照等試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且必須有足夠大的樣本，這才能確證在特定目標(biāo)人群中的有效性和安全性。最直觀的就是，我們最終在藥品上看到的適應(yīng)癥、禁忌癥等重要信息，主要都直接來(lái)自于這一階段的試驗(yàn)結(jié)論，當(dāng)人們說(shuō)一種藥物是否有效，一般指的都是這一階段的結(jié)論。藥物上市后進(jìn)行的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，就是所謂的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，這種研究一般需要納入2000例以上的患者，觀察藥物在更廣泛人群中的安全性。漫長(zhǎng)的臨床實(shí)驗(yàn)通常會(huì)大浪淘沙掉大部分的藥物，而真正有效的好藥，就會(huì)在其中散發(fā)光芒。以肺癌三代靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）為例，奧希替尼不止經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的I,II,III期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，從研發(fā)到上市以來(lái)的15年間，其研究成果多次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《柳葉刀》等各大醫(yī)學(xué)權(quán)威頂級(jí)刊物上發(fā)表，療效和安全性都經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間、高質(zhì)量的研究驗(yàn)證。奧希替尼具體到每一個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，遵循著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里每一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C。Ⅰ期臨床試驗(yàn)AURA研究共納入了253例非小細(xì)胞肺癌患者，研究結(jié)果證實(shí)了奧希替尼良好的安全性和耐受性。
兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究分別納入了210例、201例患者，匯總分析顯示，奧希替尼治療組的PFS可達(dá)12.3個(gè)月和11.0個(gè)月。
隨后全球多中心Ⅲ期臨床研究通過(guò)入組419例患者進(jìn)一步對(duì)Ⅱ期研究加以驗(yàn)證。結(jié)果明確顯示出奧希替尼的高度有效性，且具有良好的耐受性，包括腦轉(zhuǎn)移患者，建立了EGFR-TKI治療失敗后T790M突變患者的新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
奧希替尼上市后，仍然繼續(xù)進(jìn)行了IV期的臨床試驗(yàn)ASTRIS研究，共納入3015例患者，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)奧希替尼在更廣泛人群中的安全性和療效與既往研究一致。
目前奧希替尼已被各大權(quán)威指南一致推薦，是治療EGFR T790M耐藥突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是中國(guó)目前唯一有國(guó)家醫(yī)保覆蓋的進(jìn)口原研第三代EGFR-TKI。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的探索永無(wú)止境，隨著奧希替尼良好療效與耐受性的明確，以及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，奧希替尼用于EFGR突變NSCLC患者（包括CNS轉(zhuǎn)移）一線治療又有了突破進(jìn)展，且其療效和安全性也經(jīng)歷了III期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。
III期臨床FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼以38.6個(gè)月的總生存期(OS)，成為EGFR敏感突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線治療中，首個(gè)單藥OS超過(guò)3年的EGFR-TKI，也是目前唯一有確切OS獲益的EGFR-TKI，也打破了EGFR-TKI始終沒(méi)有OS的尷尬歷史。奧希替尼各項(xiàng)3級(jí)以上不良事件發(fā)生率均不超過(guò)3%，提示安全性良好。2019年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)奧希替尼用于一線治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者，NCCN等多個(gè)指南將其列為一線治療的優(yōu)選推薦藥物。
奧希替尼的研究完美展示了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中循證成就標(biāo)準(zhǔn)的原則。奧希替尼過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)都將給肺癌患者帶來(lái)充分的獲益。
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