當?shù)貢r間2016年12月4日~7日，2016年第17屆世界肺癌大會（WCLC）在奧地利首都維也納正式召開。會議公布了多項第三代表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表的靶向治療領域的最新研究數(shù)據(jù)，為肺癌精準治療提供了新的依據(jù)與發(fā)展方向。
本報特邀廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授和中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授針對本次會議的幾項重點研究，分三期從不同角度、不同方面加以點評，以期將國際領域最新的學術進展傳遞給我國學者，并闡述研究結果對臨床實踐產(chǎn)生的意義，使得我國肺癌診療水平緊跟國際進展，為患者帶來最大程度獲益。
今天為第一期，為大家介紹AURA3研究內(nèi)容及吳一龍教授精彩點評。
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奧希替尼（osimertinib，AZD9291）是一類選擇性針對EGFR敏感突變及T790M突變的不可逆、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的第三代EGFR-TKI藥物。獲批用于治療局晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者。本次WCLC大會公布的幾項奧希替尼研究分別從不同角度驗證了其療效與安全性。
AURA3是一項開放標簽、隨機Ⅲ期臨床研究，在經(jīng)EGFR-TKI 治療進展后的EGFR T790M 突變陽性晚期NSCLC 患者中，對比了接受奧希替尼與鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案治療的療效與安全性。
研究共納入419 例一線EGFR-TKI 治療失敗并且經(jīng)cobas試劑檢測確認為T790M突變陽性的患者，按2:1的比例隨機分配至接受奧希替尼（80 mg，口服，1次/日）或鉑類[順鉑75 mg/m2 或卡鉑曲線下面積（AUC）為5]聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）化療治療，3周為1周期，最多6個周期；培美曲塞隨后需要繼續(xù)行維持治療。
主要研究終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），數(shù)據(jù)敏感度通過盲態(tài)獨立中心審核（BICR）加以確認。該臨床試驗、共有全球包括美國、加拿大、歐洲、中國、日本、韓國和澳大利亞等超過130 個中心參加?；颊呋€特征在兩治療組基本平衡。入組患者中，女性占64%、亞裔占65%、不吸煙者占68%、CNS（腦轉(zhuǎn)移）患者占34%、EGFR19外顯子缺失占66%。
結果顯示，與雙藥化療方案相比，給予奧希替尼治療能夠顯著提高患者的PFS（10.1個月對4.4個月），風險比（HR）為0.30，P＜0.001（圖1）。后經(jīng)BICR 確認后，PFS 為11.0個月對4.2個月，HR為0.28，P＜0.001。其中，CNS轉(zhuǎn)移亞組PFS分別為8.5個月對4.2個月，HR為0.32（圖2）。
圖1 AURA3研究中兩治療組患者PFS的KM曲線
圖2 腦轉(zhuǎn)移亞組中兩治療組患者PFS的KM曲線
客觀緩解率（ORR）在奧希替尼組也得到顯著提高（71%對31%），優(yōu)勢比（OR）為5.39，P＜0.001。奧希替尼組與雙藥化療組緩解持續(xù)時間分別為9.7個月和4.1個月。
安全性數(shù)據(jù)方面（圖3），≥3級的治療相關性不良事件（AE）的發(fā)生率在奧希替尼組為6%（n=16）、雙藥化療組為34%（n=46）。
綜上所述，EGFR T790M突變陽性的進展期NSCLC患者經(jīng)TKI治療后，奧希替尼較鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案顯示出了更強的臨床療效，降低疾病進展風險達70%。同時患者耐受性、安全性較高，對于這部分患者來說或為新的標準治療選擇。研究結果于報告當天在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。
會上公布了另一項對AURA3研究中分別針對病理組織和游離脫氧核糖核酸（ctDNA）使用cobas試劑確認的T790M突變狀態(tài)，二者相關性的評估結果由我國廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授[AURA3 研究全球主要研究者（PI）]做口頭報告。
第一代EGFR—TKI藥物的出現(xiàn)，開啟了NSCLC精準治療的時代，為患者帶來生存的獲益與生活質(zhì)量的改善，但耐藥也是其帶來的不可避免的問題，高達2/3的患者在接受第一、二代EGFR-TKI藥物治療后由于T790M耐藥突變發(fā)生病情進展，使得后續(xù)的臨床治療選擇變得十分有限。
為了解決這樣的問題，對作用于耐藥突變藥物的探索勢在必行。奧希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI 藥物，旨在克服其他TKI 藥物的耐藥性，為存在EGFR 敏感突變或T790M突變的這部分患者提供重要的新的治療選擇。
基于奧希替尼在Ⅱ期臨床試驗中已經(jīng)表現(xiàn)出的出色療效，美國食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)加速批準其于2015年11月上市。但Ⅲ期研究能否重現(xiàn)Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究所顯示出來的令人振奮的結果？本次WCLC大會公布的Ⅲ期臨床AURA3 研究即給出了這個問題明確的答案。
AURA3 研究繼續(xù)探索了奧希替尼與標準的含鉑雙重化療方案相對比的療效與安全性，得出奧希替尼能夠顯著延長患者PFS 的結果，且研究中的ORR、DCR等方面也取得了臨床意義上的顯著改善；同時，AURA3 研究與既往研究保持了一致的安全性。試驗的順利進行也進一步達到了FDA完全審批（Full Approval）的要求。
該AURA3 結果重新明確了在二線治療中針對T790M突變給予相應的分子靶向藥物的措施是正確的治療決策，奧希替尼能夠解決第一、二代EGFR-TKI 在進展期NSCLC治療中的耐藥性難題。同時，研究中檢測EGFR T790M 所使用的cobas v2 檢測試劑盒于2016年6月初獲得了FDA用于血液檢測的批準，從而準確識別可從奧希替尼治療中受益的患者群體，避免了有創(chuàng)的組織活檢。
總體來看NSCLC 患者整體治療策略，在一代EGFR-TKI發(fā)生耐藥后應再次行組織活檢或血液檢測明確分子突變情況，發(fā)生T790M突變陽性的患者應使用第三代EGFR-TKI；而耐藥后無法進行生物標記物檢測或分子檢測結果陰性的患者，可結合影像學診斷和疾病進展情況制定治療方案。
隨著對耐藥機制與針對耐藥機制的新靶向藥物的不斷研發(fā)，肺癌診療可謂進入了“全程精準”的時代。EGFR-TKI從一代走到三代，正是例證了這一進步。本次AURA3 研究的結果建立了EGFR-TKI失敗后T790M突變患者的治療標準。
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