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【摘要】：多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂綜合征,在生育年齡的婦女人群中發(fā)病率約為5%,是引起育齡女性無(wú)排卵性不孕的主要原因[1]。約80%的PCOS患者可通過(guò)藥物干預(yù)或腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)誘發(fā)排卵而自然受孕,但仍有20%的PCOS婦女需要在輔助生殖技術(shù)的幫助下才能妊娠。體外受精-胚胎移植技術(shù)(In vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)是分別將卵子與精子從人體內(nèi)取出后體外受精,發(fā)育成胚胎后再移植回母體子宮以幫助不孕夫婦建立妊娠的輔助生殖技術(shù)。該項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)關(guān)鍵是控制性促排卵,用藥物在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)多個(gè)卵泡的發(fā)育和成熟,得到高質(zhì)量的卵子,形成多個(gè)可供篩選的胚胎進(jìn)行移植,從而提高了每周期試管嬰兒的成功率。 對(duì)于PCOS患者,臨床上常規(guī)使用長(zhǎng)效長(zhǎng)方案進(jìn)行促排卵。但是因PCOS患者往往伴有FSH分泌不足、LH分泌異常增高、高胰島素血癥、高雄激素血癥等內(nèi)分泌和代謝的異常,導(dǎo)致其IVF妊娠率低,促排后卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)等并發(fā)癥發(fā)生率高[2]。對(duì)PCOS這一特殊人群,我們想找到一種更適合的促排卵方案,以獲得更高的妊娠率、并減少促排卵并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)PCOS患者特殊的病理特征,我們前期發(fā)明了—種改良的超長(zhǎng)方案。為了回答改良的超長(zhǎng)方案是否可以提高PCOS患者的IVF妊娠率這一問(wèn)題,在本論文的第一部分,我們分別通過(guò)回顧性和前瞻性的對(duì)照研究,比較了改良超長(zhǎng)方案和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案用于PCOS患者IVF治療的各項(xiàng)臨床指標(biāo)和臨床結(jié)局。 質(zhì)量?jī)?yōu)良的胚胎在母體子宮內(nèi)通過(guò)著床、分化,最終發(fā)育成一個(gè)成熟的胎兒。著床是建立成功妊娠的重要一步,而子宮內(nèi)膜的容受性即子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力是著床的關(guān)鍵因素之一[3]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為,調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的容受性比較明確的指標(biāo)有：子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)、血流,體內(nèi)性激素水平,子宮內(nèi)膜著床相關(guān)因子(如同源框基因相關(guān)蛋白產(chǎn)物和白細(xì)胞抑制因子)等。各個(gè)因素相互調(diào)節(jié)、作用,增加子宮內(nèi)膜的容受性,使胚胎能夠成功的植入。在人類著床窗口期,如子宮內(nèi)膜厚度增加(9mm)、內(nèi)膜下血流指數(shù)上升、胞飲突出現(xiàn)、LIF、HOXA10基因等表達(dá)增加,則意味著良好的子宮內(nèi)膜容受性[4、5]。因此,在本文的第二部分,為了探討兩種促排方案對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響,我們通過(guò)電鏡檢測(cè)了改良超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組中PCOS患者著床窗口期胞飲突情況,用免疫組化、Real time-PCR, Western blot對(duì)比研究了兩組著床窗口期HOXA10、LPAR3和COX2的表達(dá)情況,以探討改良超長(zhǎng)方案是否能通過(guò)改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜的容受性來(lái)提高IVF妊娠率。 由于PCOS患者體內(nèi)FSH水平低,導(dǎo)致2-8mm小卵泡的堆積[2],并且FSH的閾值窄,這部分患者接受常規(guī)IVF助孕治療,較其他患者更易發(fā)生OHSS(高達(dá)14%)[6]。卵母細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)(In vitro maturation, IVM)是指從不孕婦女卵巢中獲取未成熟卵子并體外培養(yǎng)成熟,再結(jié)合卵胞漿內(nèi)精子注射治療不孕癥的輔助生殖技術(shù)。IVM技術(shù)可以在不使用或僅少量使用促性腺激素(Gn)的情況下獲得卵子進(jìn)行IVM,由于未用Gn或Gn用量小,即使注射人類絨毛膜促性腺激素(hCG),在治療過(guò)程中患者體內(nèi)的雌激素水平較低,不會(huì)達(dá)到誘發(fā)OHSS發(fā)生的水平而使OHSS發(fā)生率大大降低,同時(shí)因?yàn)槭褂盟幬锷倏梢源蠓冉档椭委熧M(fèi)用。由于采用IVM技術(shù)治療PCOS并發(fā)癥少、費(fèi)用低,部分中心使用IVM作為PCOS患者IVF治療的一個(gè)替代途徑。但是常規(guī)的IVM技術(shù)成功率較低,僅10%-30%,嚴(yán)重地限制了該技術(shù)在臨床的廣泛開(kāi)展。在論文的第三部分我們探討對(duì)IVM技術(shù)進(jìn)行改良,以提高IVM治療的成功率,以期為PCOS患者提供更安全有效的治療方案。 第一部分改良超長(zhǎng)方案在PCOS不孕患者IVF/ICSI-ET中的療效 目的：分別回顧性和前瞻性比較改良超長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)和常規(guī)長(zhǎng)效長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)在多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕患者行體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植術(shù)(IVF/ICSI-ET)助孕中的療效。 方法：(1)回顧分析我院2008.1-2012.12采用改良超長(zhǎng)方案的1989例和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的1370例PCOS患者,對(duì)兩組受精率、卵裂率、臨床妊娠率、種植率、抱嬰率、流產(chǎn)率、治療費(fèi)用等重要指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和對(duì)比。 (2)將我院2011.9～2012.4行IVF/ICSI-ET的PCOS患者隨機(jī)分為兩組,分別實(shí)施改良超長(zhǎng)方案降調(diào)后促排卵(n=75)和標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排(n=72)；觀察兩種促排方案的平均獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、取消率、重度OHSS發(fā)生率、移植妊娠率、種植率、流產(chǎn)率、宮外孕率及其他相關(guān)指標(biāo),同時(shí)評(píng)價(jià)HCG日E2、LH、P、P/E2的水平,陰道超聲檢測(cè)兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜(EM)的厚度、形態(tài)、血流情況,并將兩組的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。 結(jié)果： (1)在回顧性研究中,改良超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組在年齡、基礎(chǔ)體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平、平均獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、移植的胚胎數(shù)、周期取消率、OHSS取消率、凍胚妊娠率、重度OHSS發(fā)生率差異均無(wú)明顯差異(P0.05)。但是改良超長(zhǎng)方案組妊娠率為74.56%,胚胎種植率為52.51%,抱嬰率60.43%,顯著高于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組(分別妊娠率為56.02%,胚胎種植率為37.83%,抱嬰率42.88%,P0.001)。改良超長(zhǎng)方案注射hCG日的P水平0.62±0.29ng/ml,明顯低于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組(0.81±0.39ng/ml,P0.05),而hCG日內(nèi)膜厚度則明顯厚于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組(12.26±2.42mm和11.36±2.43mm,P0.001)。改良超長(zhǎng)方案的早期流產(chǎn)率較長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組明顯下降(6.02%和8.59%,P0.05)。此外,改良超長(zhǎng)方案組的整體治療費(fèi)用較長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組亦有顯著下降(989.58±418.59元和5831.73±2313.13元,P0.001)。 (2)在前瞻性研究中,兩組患者共入選147例,無(wú)一例患者脫失。其中改良超長(zhǎng)方案組75例,長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組72例。兩組患者相比其Gn用量(IU)、用藥時(shí)間(天)、hCG日E2水平和LH水平、平均獲卵數(shù)(個(gè))、受精率、優(yōu)胚率、取消率、移植胚胎數(shù)、重度OHSS發(fā)生率、流產(chǎn)率、宮外孕發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。改良超長(zhǎng)方案組種植率及移植妊娠率(59.6%和77.9%)均高于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組(44.1%和61.3%,P0.05)。與長(zhǎng)效長(zhǎng)方案相比,運(yùn)用改良的超長(zhǎng)方案促排后患者HCG日P水平及P/E2明顯降低,子宮內(nèi)膜(EM)的厚度、形態(tài)、血流情況明顯改善。 結(jié)論：對(duì)PCOS不孕患者實(shí)施IVF/ICSI-ET助孕過(guò)程中,采用改良的GnRH-a超長(zhǎng)降調(diào)節(jié)+hMG超排方案可通過(guò)優(yōu)化患者內(nèi)膜形態(tài)及血流分布,增加子宮內(nèi)膜厚度,抑制子宮內(nèi)膜過(guò)早的向分泌期轉(zhuǎn)化等顯著改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜的容受性,提高患者的著床率和妊娠率,并節(jié)約臨床治療費(fèi)用。 第二部分改良超長(zhǎng)方案對(duì)PCOS不孕患者著床期子宮內(nèi)膜容受性的影響 目的：改良超長(zhǎng)方案和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案治療PCOS患者著床期子宮內(nèi)膜胞飲突、HOXA10、LPAR3、COX2表達(dá)的對(duì)比研究。 方法：分別收集改良超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組治療PCOS患者因OHSS原因取消移植后,取卵后第6天的子宮內(nèi)膜組織,用電鏡、Real time-RCR和Western blot、免疫組化方法觀察兩組的內(nèi)膜組織胞飲突分布以及HOXA10、LPAR3、COX2基因的表達(dá)變化。 結(jié)果： (1)改良超長(zhǎng)方案組在取卵后第6天子宮內(nèi)膜上出現(xiàn)大量呈蘑菇狀、表面光滑、邊界清楚的完全發(fā)育胞飲突形態(tài)。長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組在取卵后6天出現(xiàn)胞飲突的數(shù)量少于改良超長(zhǎng)方案組,很多呈局灶樣分布,表面不光滑,多為微絨毛所覆蓋,可見(jiàn)少量退化的胞飲突。 (2)在改良超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組中所采取的子宮內(nèi)膜上均有LPAR3、COX2、HOXA10的表達(dá)。但在著床期改良超長(zhǎng)方案組子宮內(nèi)膜LPAR3、COX2、HOXA10的表達(dá)水平顯著高于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組。 結(jié)論： 改良超長(zhǎng)方案通過(guò)增加著床期子宮內(nèi)膜上的胞飲突的出現(xiàn),增強(qiáng)著床相關(guān)因子LPAR3、COX2、HOXA10的表達(dá),改善了子宮內(nèi)膜的容受性。 第三部分不同的卵子體外成熟方案治療PCOS患者的研究 目的：比較多囊卵巢綜合征(PCOS)患者三種助孕方案：自然周期卵子體外成熟培養(yǎng)、降調(diào)節(jié)后短暫促性腺激素(Gn)刺激再IVM、長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)后常規(guī)體外受精胚胎移植(IVF-ET)助孕治療效果。 方法：前瞻性地將2010年1月至2012年12月在我院接受IVF助孕治療的PCOS患者分別分入以下三組：A組(n=140),自然周期卵子體外成熟培養(yǎng)(IVM)；B組(n=152),降調(diào)節(jié)后短暫促性腺激素(Gn)刺激再IVM；C組(n=505),長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)后常規(guī)體外受精胚胎移植(IVF-ET)助孕。比較三種助孕方案治療效果。 結(jié)果： (1)B組和C組臨床妊娠率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(B組為52.59%,C組為58.35%,P0.05),但均明顯高于A組(32.23%,P0.05)。 (2)hCG日內(nèi)膜厚度A組為5.99±1.96mm,B組為7.87+2.14mm,C組為11.81±2.20mm,三組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P0.05。優(yōu)胚率A組為47.23±29.17,B組為59.95-30.43,C組為65.66-23.35,三組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P0.05。 (3)A組未使用Gn,B組Gn用量為600.08-291.21IU,費(fèi)用為1868.11士1208.67元,C組Gn用量1776.36-693.76IU,費(fèi)用5508.23-2193.17元,三組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 (4)A、B組無(wú)卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生,C組重度OHSS發(fā)生率為2.18%。 結(jié)論：IVM助孕可以避免OHSS發(fā)生,若降調(diào)節(jié)后短暫Gn刺激再IVM助孕,優(yōu)胚率更高,且由于子宮內(nèi)膜發(fā)育得到改善,可以獲得與長(zhǎng)方案IVF相似的臨床妊娠率,是PCOS患者的一個(gè)經(jīng)濟(jì)安全有效的助孕方式選擇。