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氯苯那敏
NO. 154
今天繼續(xù)給大家介紹H1受體阻滯藥
氯苯那敏
白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，微苦，易溶于水、乙醇或氯仿，微溶于乙醚。含有一個苯環(huán)和一個吡啶環(huán)，分子中有一個氯原子和兩個甲基取代基，屬于烴胺類抗組胺藥。
氯苯那敏可以由2-氯苯甲醛和N,N-二甲基乙二胺在酸性條件下反應(yīng)得到。氯苯那敏主要在肝臟代謝為N-去甲基撲爾敏和撲爾敏N-氧化物，以及兩種未鑒定的代謝物。尿中存在13.2%的原形物，5.8%的N-去甲基撲爾敏
3.作用特點：
氯苯那敏為H1受體拮抗藥，能競爭性阻斷變態(tài)反應(yīng)靶細(xì)胞上的組胺H1受體，從而抑制其引起的過敏反應(yīng)。氯苯那敏還具有抑制中樞和抗膽堿作用，故服藥后有困倦感、口干、便秘、痰液變稠及鼻黏膜干燥等不良反應(yīng)。氯苯那敏抗組胺作用較強，用量小，副作用小，適用于各種過敏性疾病，如鼻炎、蕁麻疹、過敏性皮膚病等。
研發(fā)背景
氯苯那敏是一種抗組胺藥，主要用于預(yù)防和治療過敏性疾病，如鼻炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢等。組胺是一種生物活性物質(zhì)，參與多種生理和病理過程，如變態(tài)反應(yīng)、炎癥、胃酸分泌、神經(jīng)遞質(zhì)等。組胺通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，發(fā)揮其作用。目前已知有四種組胺受體，分別為H1、H2、H3和H4。H1受體主要分布在平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，與過敏反應(yīng)、瘙癢、疼痛、睡眠等有關(guān)。H2受體主要分布在胃黏膜、心肌、免疫細(xì)胞等，與胃酸分泌、心率、免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。H3受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和調(diào)節(jié)有關(guān)。H4受體主要分布在免疫細(xì)胞，與炎癥、免疫反應(yīng)等有關(guān)。抗組胺藥是一類能夠拮抗組胺受體，從而抑制組胺的作用的藥物。根據(jù)其作用的受體類型和化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗組胺藥可分為第一代和第二代兩大類。第一代抗組胺藥主要拮抗H1受體，但也有一定的抗膽堿、抗5-羥色胺、抗腎上腺素等作用，因此具有明顯的中樞抑制和不良反應(yīng)。第二代抗組胺藥也主要拮抗H1受體，但其選擇性更高，對其他受體的影響較小，因此具有較少的中樞抑制和不良反應(yīng)。氯苯那敏屬于第一代抗組胺藥中的烴胺類，其特點是抗組胺作用較強，用量小，不良反應(yīng)較少，適用于各種過敏性疾病。
氯苯那敏的研發(fā)始于1940年代，當(dāng)時德國拜耳公司的化學(xué)家們在尋找一種能夠替代苯海拉明的新型抗組胺藥，以改善苯海拉明的不良反應(yīng)，如嗜睡、口干、便秘等。他們首先發(fā)現(xiàn)了氯苯那敏的同分異構(gòu)體撲爾敏，即N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-3-（4-氯苯基）-丙烷-1-胺，其抗組胺作用比苯海拉明強，但中樞抑制作用也較強。后來，他們又發(fā)現(xiàn)了氯苯那敏，即N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-3-（4-氯苯基）-丙烷-1-胺，其抗組胺作用比撲爾敏強，而中樞抑制作用較弱。氯苯那敏的合成方法有兩種，一種是由2-氯苯甲醛和N,N-二甲基乙二胺在酸性條件下反應(yīng)得到，另一種是由吡啶和4-氯芐基氯在堿性條件下反應(yīng)得到。氯苯那敏于1948年獲得專利，并于1949年進(jìn)入醫(yī)療用途，成為當(dāng)時最常用的抗組胺藥之一。
氯苯那敏的研發(fā)過程中，有一個有趣的故事。據(jù)說，當(dāng)拜耳公司的化學(xué)家們在實驗室合成了氯苯那敏的第一批樣品后，他們決定自己試用一下，以觀察其效果和不良反應(yīng)。他們各自服用了一定劑量的氯苯那敏，然后等待結(jié)果。不久，他們發(fā)現(xiàn)自己的過敏癥狀都得到了緩解，而且沒有出現(xiàn)明顯的嗜睡等不良反應(yīng)。他們感到非常高興，認(rèn)為自己發(fā)現(xiàn)了一種比苯海拉明更好的抗組胺藥。然而，他們很快就發(fā)現(xiàn)了一個問題，那就是他們的尿液變成了藍(lán)色。他們感到非常驚訝，不知道這是怎么回事。他們懷疑自己服用的氯苯那敏可能有毒，或者是被其他化學(xué)物質(zhì)污染了。他們趕緊去檢查自己的身體狀況，發(fā)現(xiàn)除了尿液變色外，沒有其他異常。他們又去檢查自己合成的氯苯那敏，發(fā)現(xiàn)也沒有問題。他們不得不接受這個事實，那就是氯苯那敏會使尿液變成藍(lán)色。他們想了想，覺得這也不是什么大問題，只要不影響身體健康，就可以忽略。他們決定繼續(xù)研究氯苯那敏，希望能夠推廣到臨床。后來，他們發(fā)現(xiàn)，氯苯那敏會與尿液中的尿酸反應(yīng)，生成一種藍(lán)色的物質(zhì)，這就是尿液變色的原因。這種現(xiàn)象并不危害人體，只是一種無害的副作用。
藥物化學(xué)
氯苯那敏是一種有機化合物，化學(xué)式為C16H19N2Cl，呈白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇，極易溶于氯仿和二氯甲烷，溶于不揮發(fā)性油和苯。含有苯環(huán)和吡啶環(huán)，是一種烴胺類化合物?？蓮哪承┲参镏刑崛。部扇斯ず铣?。常用其馬來酸鹽，有抑制組胺H1受體的作用。
藥理學(xué)
藥物代謝動力學(xué)
氯苯那敏經(jīng)胃腸道吸收相對較慢，口服后2.5～6小時血漿濃度達(dá)峰值，首關(guān)代謝顯著，生物利用度較低（25%～50%），蛋白結(jié)合率約為70%，藥代動力學(xué)個體差異較大，半衰期t1/2為2～43小時，體內(nèi)分布廣泛，可通過血腦屏障
藥物劑型
氯苯那敏有片劑、滴丸、注射劑、滴眼液和眼膏等劑型。片劑為4mg或8mg；滴丸為0.5%；注射劑為1ml:10mg；滴眼液為0.1%或0.2%；眼膏為0.1%
藥物不良反應(yīng)和禁忌癥
氯苯那敏的不良反應(yīng)主要有口干、眩暈、惡心、嗜睡、心悸或皮膚淤斑，出血傾向，但較少見。本藥可誘發(fā)癲癇，故有癲癇病史的患者禁用。用藥期間不宜駕駛車輛或進(jìn)行高度集中精力的工作。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳期婦女禁用。幽門梗阻、前列腺肥大、膀胱梗阻、青光眼、甲亢及高血壓病人慎用。老年病人使用本品易致頭暈、頭痛、低血壓等，故應(yīng)慎用
臨床應(yīng)用
藥物相互作用
重點相關(guān)（考察及應(yīng)用）
氯苯那敏的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于烴胺類，是一種磺胺類衍生物，因此對磺胺類過敏的患者禁用。氯苯那敏的作用機制是競爭性阻斷變態(tài)反應(yīng)靶細(xì)胞上的組胺H1受體，從而抑制組胺引起的過敏反應(yīng)。氯苯那敏不影響組胺的代謝和釋放。氯苯那敏的主要不良反應(yīng)是中樞神經(jīng)抑制和抗膽堿作用，表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘、尿潴留等。相比其他第一代抗組胺藥，氯苯那敏的這些不良反應(yīng)較輕，適用于小兒和白天需要工作的患者。氯苯那敏的藥代動力學(xué)特點是口服吸收快而完全，半衰期較長，約為12～15小時，尿中存在多種代謝物，可經(jīng)乳汁排出，孕婦及哺乳期婦女慎用。
氯苯那敏的主要臨床應(yīng)用是治療各種過敏性疾病，如過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性藥疹、血管神經(jīng)性水腫、蟲咬等。也可用于感冒和鼻竇炎等。常與其他降壓藥或利尿劑等聯(lián)合使用，以增強效果和減少不良反應(yīng)。氯苯那敏的藥物相互作用主要有以下幾方面：與酒精或其他中樞神經(jīng)抑制藥合用，可增強中樞神經(jīng)抑制作用；與其他有抗膽堿作用的藥物合用，可加強抗膽堿作用；與肝藥酶抑制藥合用，可增加不良反應(yīng)；與具有耳毒性的藥物合用，可掩蓋其毒性癥狀；與洋地黃或鋰鹽合用，可增加其毒性。
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