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• 中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會委員

• 腫瘤精準治療專業(yè)委員會委員

• 腫瘤介入學專業(yè)委員會委員

• 天津市抗癌協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療專委會委員   

一、免疫不良反應（irAE）與糖皮質(zhì)激素概述

眾所周知，腫瘤全身治療有三把“尚方寶劍”，化療、靶向治療、免疫治療。其中傳統(tǒng)的化療和靶向治療作用于腫瘤細胞，藥物直接抑制、殺傷腫瘤細胞。但是免疫治療有所不同，通過激活機體自身免疫系統(tǒng)，免疫細胞吞噬、殺傷腫瘤細胞，從而達到抗腫瘤的目的。由于作用靶點不同、機理不同，免疫治療的不良反應自然也是不同的。

• 獨特的免疫不良反應

傳統(tǒng)化療的副作用隨時間慢慢減少，而免疫不良反應可能出現(xiàn)在治療開始時，以及治療后很長一段時間內(nèi)。

傳統(tǒng)化療的不良反應多為脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應等，而免疫不良反應常見的是關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌功能損傷、乏力、食欲減退等。

• irAEs發(fā)生率較低，但涉及全身多系統(tǒng)

免疫不良反應的總體發(fā)生率比較低，在5%以下。其中皮膚毒性和內(nèi)分泌毒性相對發(fā)生率在30%~40%，因此需要密切關(guān)注皮疹和甲狀腺功能受損等常見不良反應。

• 大部分irAEs是可逆的
  

免疫不良反應大多可逆，毒性偏低的甚至可以自愈。最常發(fā)生的時間是治療開始后1-6個月，經(jīng)過系統(tǒng)、規(guī)律的治療，預后還是不錯的。

在CSCO指南中關(guān)于免疫不良反應的管理原則中，可以看到無論哪個級別的免疫不良反應，治療首選的藥物都是糖皮質(zhì)激素，也就是我們常說的激素類藥物。激素在免疫治療中，處于基石的地位。

激素具有強大的抗炎作用，可以大大減少體內(nèi)的炎性產(chǎn)物，緩解和抑制不良反應。

糖皮質(zhì)激素主要抑制T淋巴細胞和巨噬細胞，而免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生不良反應的前提就是T細胞免疫的異常激活，因此糖皮質(zhì)激素能夠從根本上治療免疫不良反應，在多種類型irAEs的病理活檢結(jié)果中都得到了證實。

二、 免疫治療中如何正確使用激素

真實世界研究中，中國人免疫不良反應發(fā)生率超過1/4，大部分為輕癥，而且，有報道發(fā)生不良反應者可能使用免疫治療效果更好。

• 因為非癌癥因素使用激素，如類風濕關(guān)節(jié)炎、過敏等，不會影響之后免疫檢查點抑制劑的治療效果；而癌癥因素下使用激素，如腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，會影響免疫治療效果。

長期以來數(shù)據(jù)顯示，大量使用激素的患者治療效果相比于不使用或用量小的患者，免疫療效更差，也給許多人留下了激素影響了患者的生存的印象。

不過，根據(jù)使用激素的原因進行分組研究，發(fā)現(xiàn)癌癥因素使用激素的患者身體狀況更差、晚期患者占比更高，還可能伴有肺阻塞、腦轉(zhuǎn)移等狀況，而這類患者本身的免疫療效就會更弱。而在非癌癥因素使用激素的患者中，免疫治療的有效率并沒有顯著降低。因此，這個“鍋”激素不背，很有可能是癌癥本身導致的患者PS評分差、腦轉(zhuǎn)移等影響了總體的免疫療效。

• 當PD-1抑制劑聯(lián)合培美曲塞等化療藥物時，需要進行激素預處理。最新研究表明，這種情況下使用激素不會影響免疫療效。

應用激素預處理后，免疫治療聯(lián)合化療（藍色曲線）總生存期始終高于單純化療（紅色曲線），證明療效仍然可靠。

按照作用時間，糖皮質(zhì)激素可以分為短效、中效及長效激素。長效激素長時間使用可能會出現(xiàn)副作用及對腎上腺垂體軸的生理抑制，因此通常不選用地塞米松等長效激素來控制irAEs。3-4級irAEs推薦選取中效激素，如潑尼松或甲基潑尼松龍。

激素的劑量等級分為低劑量、中等劑量、大劑量、超大劑量、沖擊劑量，根據(jù)不良反應發(fā)生的器官以及嚴重程度來選取。

對于明確診斷irAEs的患者，早期加用糖皮質(zhì)激素是關(guān)鍵。在具體使用原則上，可借鑒風濕性疾病中激素的應用原則，通常按照受累臟器、嚴重程度、病程緩急等因素考慮激素用量。

對于病程緊急、容易危及生命的重大臟器損傷，如心肌毒性、神經(jīng)毒性，尤其是爆發(fā)性心肌炎或橫貫性脊髓炎患者，往往病程急、進展快，死亡率高，推薦沖擊量激素，以最大程度且最快速地阻斷免疫損傷。

對于其他臟器的3-4級AE，如消化道、皮膚、肺部、腎臟等臟器的損傷，推薦大劑量的激素治療（潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d或其等效劑量），兼顧療效和副作用。

對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs，免疫損傷多以抗體介導為主，很少存在全身的炎癥反應，損傷后主要以內(nèi)分泌腺的分泌不足為主要表現(xiàn)，則以補充生理劑量的激素為主。

劑型方面：胃腸道損傷者影響口服藥物的吸收，建議以靜脈激素治療為主，對于皮膚損傷的患者，可合并使用外用的皮質(zhì)類固醇藥物進行治療。

療程方面：一般在4周以上，有時6周-8周或更長，尤其對于易復發(fā)的肺炎和肝炎。

但不推薦常規(guī)預防性使用激素。

可以看到，在免疫不良反應的管理中，激素是基礎(chǔ)。關(guān)鍵時刻激素起效快可救命，但并不是irAEs唯一的治療手段。

如長時間使用激素（＞4周），或多時間大劑量使用激素，需使用質(zhì)子泵抑制劑、預防機會性感染、補鈣等預防性治療，將激素帶來的副作用降到最低。

按照出現(xiàn)時間，將激素可能帶來的副作用列舉如下：

使用激素前三天需要注意尿量、勤查血，預防電解質(zhì)紊亂。

使用激素一周，尤其是大劑量激素，建議密切監(jiān)測血糖，如果過高可能需要胰島素調(diào)節(jié)。

使用激素到三周時，T細胞的免疫已經(jīng)降低，特別容易出現(xiàn)機會性感染，也就是免疫力降低導致一些病原體“趁虛而入”，如真菌感染、結(jié)核桿菌感染、肺孢子菌感染等，可能會預防性地使用抗感染藥物。

使用激素超過兩個月，可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，因此一個月左右時會提前為患者補鈣。

使用激素三個月，可能出現(xiàn)典型的激素面容，“滿月臉”、“水牛背”，四肢相對纖細，向心肥胖。

使用激素更久，可能會出現(xiàn)腎上腺及下丘腦垂體的功能抑制，需要預防性地對癥支持治療。

• 首先應該從合適的劑量起始，大劑量的激素時間最好控制在2周-3周之內(nèi)，待疾病控制后注意及時、規(guī)律地減量，用藥期間注意檢測血壓、血糖、電解質(zhì)、出入量等，警惕感染。

• 預防性用藥方面，在大劑量激素，尤其是沖擊量激素期間或者合并消化道出血高危因素的患者，考慮加用質(zhì)子泵抑制劑治療或H2阻滯劑，如奧美拉唑、雷貝拉唑；對于強的松≥20 mg/d，持續(xù)4周或4周以上者，可考慮預防機會性感染；常規(guī)補充維生素D和鈣。

• 作為患者，激素使用期間，應避免感染或避免接觸感染源，出門戴口罩、避開人群密集的場所、勤通風、注意衛(wèi)生；控制飲食，避免大幅度體重增加；監(jiān)測血糖等。

• 對于合并感染者則應早期經(jīng)驗性抗生素治療?？股仉m然可能影響免疫治療的療效，但患者已經(jīng)出現(xiàn)感染的情況下，一定要先采取抗生素治療，避免出現(xiàn)菌血癥、膿毒血癥乃至威脅生命的感染。根據(jù)患者不同的免疫抑制水平覆蓋特殊病原體，并積極尋找病原學證據(jù)調(diào)整治療。

三、病例分析

患者同時出現(xiàn)六個系統(tǒng)的免疫不良反應，最直觀的是皮膚毒性，表現(xiàn)為非常嚴重的全身皮疹。接受治療后皮膚狀況明顯改善，免疫不良反應及時處理后見效很快。

患者激素異常，經(jīng)排查判斷是免疫不良反應導致的性腺損傷，治療后很快改善。

晚期肺癌患者使用免疫治療后出現(xiàn)免疫性肝炎，小劑量激素治療無效。經(jīng)系統(tǒng)排查，無肝轉(zhuǎn)移、肝炎等可能，判斷患者是激素難治型，之前沒有達到治療劑量。提高激素劑量至150mg，當天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶下降，病情迅速好轉(zhuǎn)。一周內(nèi)患者出院。

患者免疫治療后出現(xiàn)便血等癥狀，腸炎經(jīng)治無效。經(jīng)病理會診，發(fā)現(xiàn)多量淋巴細胞，進行激素治療，轉(zhuǎn)天排便正常，無便血。

患者本身肺部病變合并免疫性肺炎，情況非常復雜。經(jīng)過激素治療后，十天之內(nèi)得到明顯好轉(zhuǎn)。

心臟毒性普遍比較嚴重，這里列舉的兩位患者由于治療時機不同導致了療效的偏差。

左圖中的患者三分支傳導阻滯，但發(fā)現(xiàn)較早，經(jīng)治療很快恢復正常。

右圖中的患者就診時情況嚴重，已無法下床。多個系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)免疫毒性，經(jīng)治療其他系統(tǒng)好轉(zhuǎn)，但心臟毒性始終無法糾正，心肌炎造成的損傷不可逆。

四、總結(jié)

• 免疫檢查點抑制劑不良反應發(fā)生時間、不良反應毒譜與傳統(tǒng)藥物及靶向藥物不同，但多為可逆，且發(fā)生率較低。

• 治療開始前（基線）非癌癥因素使用糖皮質(zhì)激素不會降低ICI治療有效率。

• PD-1抗體前常規(guī)預處理使用激素不會影響患者獲益。

• irAEs 可能與更好的疾病控制率相關(guān)，但臨床醫(yī)生及患者應該更加了解 irAE 的識別和管理。

• 治療irAEs靜脈宜選用中效激素，合適劑量起始，一步到位，避免反復。最好早期完善病理，無效則及時加減劑量。

• 如長時間使用激素（＞4周）或多時間大劑量使用激素，可提前預防激素相關(guān)不良反應：質(zhì)子泵抑制劑預防消化道出血、預防機會性感染、補充鈣劑等。

群昵稱：正在輸入…… 患者男，47歲，肺腺癌IV期，脊柱轉(zhuǎn)移EGFR21 ，體力下降。培美卡鉑二化，唑來膦酸，腰椎姑息放療十次，目前奧希替尼單藥口服二十天。PD-1和PD-L1的區(qū)別及選擇，病人患有橋本甲狀腺炎的病史，提前了解靶向藥耐藥后該如何選擇免疫治療的藥物及時機，橋本本身是免疫疾病能否使用免疫藥物。

請問：

如果能上的話的對身體有何影響，其他的副作用是否如傳說中那么大，是否容易短期內(nèi)耐藥？

PD-1和PD-L1抑制劑如何選擇是很多患者關(guān)心的問題。從理論上來說，PD-1在T細胞表面表達，而PD-L1在腫瘤細胞表面表達，當二者結(jié)合，腫瘤細胞完成免疫逃逸，不會被免疫細胞識別和殺傷。PD-1抑制劑能夠與PD-1結(jié)合，阻斷腫瘤細胞免疫逃逸的通路，從而使其能夠被識別和抑制。但PD-1抑制劑同時也阻斷了另一條通路——巨噬細胞表面的PD-L2通路，這可能導致間質(zhì)性肺炎等一系列不良反應的發(fā)生。因此理論上來說，PD-L1抑制劑間質(zhì)性肺炎等不良反應的發(fā)生率較低。不過臨床應用中，PD-1和PD-L1的治療效果和不良反應都是不錯的，差距不大。

橋本甲狀腺炎是自身免疫性疾病，不過并不是激素使用的禁忌癥，可以使用激素治療。雖然內(nèi)分泌相關(guān)的免疫不良反應的發(fā)生率更高，但并不算嚴重且有治療手段，因此可以進行免疫治療的嘗試。

目前的研究來看，EGFR21突變的免疫單藥治療的療效比較低，而免疫聯(lián)合化療/抗血管生成的效果不錯，短期內(nèi)不易耐藥。

群昵稱：沈彩亞，患者男，56歲，中央型肺鱗癌，咳嗽、吃東西覺得有哽咽感、疲累?，F(xiàn)階段為可瑞達聯(lián)合多西他賽，請教徐醫(yī)生，我們現(xiàn)在使用多西他賽前后三天配合使用地塞米松，這期間食欲有改善，但平時胃口比較差，疊加下咽有梗阻感，主觀進食意愿不強，體重有比較明顯下降。

請問：

平時能否適當口服地塞米松片改善食欲？在量上應該如何把握？對可瑞達療效是否會有影響？患者本人不愿意吃宜利治，覺得顆粒大。

地塞米松屬于長效激素，對于患者可能產(chǎn)生下丘腦腺體的一些不良反應，因此不是很推薦作為長期改善食欲的選擇。推薦的藥物有甲羥孕酮、甲地孕酮，顆?？赡艽_實很大，可以選擇分散劑劑型溶于水服用。

這位患者是中央型肺鱗癌，吞咽時有梗阻感，可以去檢查是否出現(xiàn)腫瘤進展，壓迫食管的情況。

明顯的體重下降一定要做好評估，必要時進行營養(yǎng)支持治療。

昵稱：湯士祿

請問：

單免十次后亞甲炎還能繼續(xù)用信迪利嗎？

首先還是要看他的疾病情況和治療階段。對于偏晚期的患者，如果信迪利單抗治療腫瘤還有效，那么亞急性甲狀腺炎就不是治療的禁忌，還可以繼續(xù)使用，對亞甲炎進行內(nèi)分泌方面的治療即可。這個問題要根據(jù)療效和分期來回答，可能不同時期有不同的考量。

群昵稱：Ah Ha，患者男，49歲，局部晚期（兩個瘤其中小的考慮是轉(zhuǎn)移的） 第一次化療完，基因檢測結(jié)果出來沒有靶向 KRAS和TP53突變，檢測經(jīng)理說可以用免疫治療。

請問：

這個免疫治療是馬上就開始用嘛？還是要等到一定的時間再用？

KRAS和TP53突變是免疫治療正相關(guān)的標記物，這類患者可能免疫治療效果更好，可以立刻開始使用。這是一位局部晚期患者，經(jīng)過免疫治療有可能達到降期，尋求手術(shù)機會。

群昵稱：萬莉?；颊?，39歲，肺鱗癌?，F(xiàn)在正在進行阿替麗珠單抗聯(lián)合替瑞利尤單抗治療，期間出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽加重（用藥富路施和甘草片）便血和膿便，醫(yī)生安排吃斯密達和諾氟沙星。

請問：

不知道免疫期間用這些藥物有沒有影響！

如果便血和膿便確定是在用藥后出現(xiàn)，且沒有再使用其他腸毒性/化療藥物，那么可以考慮是出現(xiàn)了免疫不良反應。這種情況需要及時進行常規(guī)檢查，血常規(guī)、便常規(guī)，甚至病理檢查，排查是否為免疫相關(guān)腸炎。

咳嗽加重和發(fā)熱也可能與免疫相關(guān)，但也可能是腫瘤進展。此時建議復查胸CT，看一下腫瘤的狀態(tài)，是否有免疫相關(guān)的肺炎，再進行下一步的治療。

一定要重視便血和膿便的情況，一旦出現(xiàn)4級以上免疫不良反應，預后不是很好。

群昵稱：藍色街燈，患者男，72歲，肺鱗癌。四次化療加信迪利單抗出現(xiàn)免疫性肺炎，停藥近100天，肺基礎(chǔ)不好。

請問：

免疫能繼續(xù)上嗎？

這是一個“免疫治療再挑戰(zhàn)”的問題。關(guān)鍵是權(quán)衡治療效果和不良反應的利弊，如果不良反應在1~2級甚至3級，而信迪利單抗治療效果非常好，那么可以考慮再啟用免疫；如果不良反應非常嚴重，信迪利單抗的療效只是一般，沒有明顯改善，那么就沒有必要繼續(xù)了。

昵稱：錢春雨，您好，胃癌術(shù)后化療，用了信迪利。4次后出現(xiàn)比較嚴重的免疫性膀胱炎。通過激素甲強龍控制住，用的劑量還比較大。

請問：

后面還可以再用信迪利嗎？

如果是出現(xiàn)了4級的膀胱炎，原則上是不建議繼續(xù)免疫治療。除非通過激素將免疫不良反應控制得非常好，且信迪利單抗的治療效果確實很好，那么過一段時間可以考慮重新啟用。

群昵稱：一丹，患者女，63歲，咳嗽腹脹口腔潰瘍。黑色素瘤10年，化療，放療，雙靶耐藥，現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝和腎腫瘤巨大，用了K聯(lián)合Y，注射K藥兩小時出現(xiàn)咳嗽，后面時好時壞，很難界定是不是免疫性肺炎，不敢吃抗生素，如果用激素也怕影響效果。現(xiàn)在有腹水的現(xiàn)象，吃點東西就肚子脹。

請問:

如果是免疫性炎癥，激素能怎么個用法可以兼顧，治療腹水的方法會影響免疫治療嗎？

免疫性肺炎的診斷確實是非常復雜的，需要排除其他的一切可能，才能最終確定。目前通過CT等影像學手段，是很難診斷到底是細菌性肺炎還是免疫性肺炎。目前出現(xiàn)咳嗽，可以進行肺泡灌洗或痰液NGS檢測是否有病原菌存在，來判斷是否使用抗生素治療。

腹水的問題，心臟功能不好、低蛋白血癥、肝硬化甚至腹腔轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移都可能出現(xiàn)腹水，因此需要評估腹水產(chǎn)生的原因。如果出現(xiàn)肚脹腹脹，可以進行腹腔穿刺引流，進行病理學檢測，是否有腫瘤細胞或感染的情況。腫瘤進展引起的腹水需要更換治療方案，甚至可以腹腔灌注，這種治療不會影響腫瘤治療。

群昵稱：張，患者男，63歲，肺鱗癌。白紫卡鉑替雷麗珠一次?；煯斖砗蟊臣八闹嵬?，斷斷續(xù)續(xù)疼，吃布洛芬緩解，化療后半個月出現(xiàn)面部腹部四肢水腫。

請問：

該繼續(xù)使用免疫嗎，如果用了一次替雷麗珠，后面暫時不用是否可以。

肌肉酸痛這種不良反應，白紫、卡鉑和替雷利珠都有可能引起。半個月后面部、腹部、四肢水腫，根據(jù)時間來看不太可能是化療的原因，有可能是免疫治療不良反應，也可能是上腔靜脈綜合征、低蛋白血癥、腫瘤進展引起，需要進一步研究病因。

如果沒有其他嚴重的不良反應，就目前情況來看是建議繼續(xù)免疫治療的。

昵稱：一路同行

請問：

（甲強龍）10毫克是指一次不良反應的用量，還是全部用量總和？

是每天的用量。對于慢阻肺、自身免疫性疾病等患者，需要長期減量激素治療，最后達到小劑量激素維持治療。