《細支氣管腺瘤/纖毛粘液結節(jié)狀乳頭狀腫瘤診斷及鑒別診斷》
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細支氣管腺瘤/纖毛粘液結節(jié)狀乳頭狀腫瘤（CMPT）
CMPT 位于肺外周的結節(jié)，伴有明顯乳頭結構，粘液細胞、纖毛細胞、基底細胞三種細胞成分。
Chang J C, Montecalvo J, Borsu L, et al. Bronchiolar Adenoma: Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors With Proposal for Revised Terminology Based on Morphologic, Immunophenotypic, and Genomic Analysis of 25 Cases[J]. Am J Surg Pathol,2018,42(8):1010-1026.
BA（bronchiolar adenoma）是一個譜系腫瘤，與近端細支氣管至遠端細支氣管粘膜上皮細胞成分變化相似。
必要診斷標準：
1.細支氣管周圍邊界清楚的肺結節(jié)，腺上皮呈乳頭狀和/或扁平狀結構。
2.腔面上皮細胞和下方的基底細胞雙層細胞增生。
3.腔面細胞在近端型區(qū)域主要由粘液細胞和纖毛細胞構成，而遠端型區(qū)域主要由II型肺泡上皮或club細胞構成。
4.缺乏核非典型性，無或難以查見核分裂象。
理想標準
1.基底細胞表達P40和CK5/6。
2.遠端型區(qū)域腔面細胞TTF-1彌漫性表達，近端型區(qū)域腔面細胞TTF-1局灶性表達或陰性。
3.在形態(tài)學符合的基礎上，BRAF 免疫組化陽性或BRAF基因突變可證實該腫瘤的診斷。
Bronchiolar Adenoma Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors Am J Surg Pathol Volume 42, Number 8, August 2018
近端BA型伴乳頭狀結構。
【左上】低倍鏡下，腫瘤呈突出的乳頭狀結構，伴豐富的肺泡內(nèi)粘蛋白。
【右上】高倍鏡下，腫瘤以纖毛細胞和粘液細胞為主，完全被基底細胞包圍。
【左中】【右中】P40和CK5/6突出連續(xù)的基底細胞層。
【左下】TTF1在基底細胞呈局灶性弱陽性，在管腔細胞呈斑片狀可變陽性。
【右下】Napsin A完全陰性。
Bronchiolar Adenoma Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors Am J Surg Pathol Volume 42, Number 8, August 2018
遠端型BA，完全平坦結構，局灶區(qū)見粘液細胞、纖毛細胞 。
【圖A】低倍鏡顯示病變位于位于支氣管周圍伴有中等大小的動脈。
【圖B】粘液細胞主要存在于腺管隱窩局灶區(qū) (箭頭)。
【圖C】【圖D】纖毛細胞不明顯，主要在微乳頭樣突起的頭部。腔面細胞以立方形細胞為主，類似于II型肺泡上皮。
【圖E】P40標記出完整的基底細胞。
【圖F】TTF1在基底細胞弱表達，在腔面非纖毛細胞中等-強陽性，有纖毛的微乳頭狀突起的細胞陰性。
【圖A】微乳頭樣突起。
【圖B】呈不連續(xù)跳躍生長。
基因改變
細支氣管腺瘤病理診斷若干問題，中華病理學雜志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6
圖1
CMPT，腫瘤腺腔形成乳頭樣腺樣結構，細胞外黏液蓄積（A）；
腔緣主要為柱狀的纖毛細胞和黏液細胞構成，類似細胞刷狀緣樣結構（B）；
圖2
近端平坦型BA，腫瘤性腺腔不形成乳頭，以平坦生長為主，腺腔內(nèi)充滿大量的黏液（A）；
腔緣細胞構成與CMPT基本相同，主要由纖毛細胞和黏液細胞組成（B）；
TTF1在非黏液細胞的腔緣細胞和基底細胞表達（C）；
基底細胞核表達p40（D）；
圖3
遠端BA組織結構以腺管為主，通常不形成乳頭樣結構，幾乎見不到細胞外黏液蓄積（A）；
腔緣細胞主要由立方狀或柱狀細胞組成，?？梢婍敐{分泌樣小突起的Club樣細胞（B）；
腔緣細胞和基底細胞均表達TTF1（C）；
基底細胞表達p40（D）；
圖4
基底細胞部分消失的BA，腫瘤組織由兩部分組成，左下部分腫瘤的腺腔是由腔緣細胞層和基底細胞層構成，右上部分腫瘤性腺體僅是由單層腔緣上皮細胞構成，兩部分區(qū)域相互移行（A）；
左下部分腫瘤腺腔腔緣細胞主要由立方狀或柱狀細胞組成，其下可見基底細胞層（B）；
右上部分腫瘤性腺體僅是由單層腔緣上皮細胞構成（C）；
構成單層腺腔的一些細胞胞質(zhì)透明，細胞頂端有稀疏的纖毛，一些細胞有輕度異型性并可見核內(nèi)包涵體（D）；
僅左下部分的腫瘤區(qū)域表達p40（E）；
左下部分腫瘤區(qū)域表達CK5/6，右上部分的腫瘤區(qū)域不表達（F）。
細支氣管腺瘤病理診斷若干問題，中華病理學雜志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6
單層細支氣管腺瘤樣病變，肺外周0.8 cm小結節(jié)，可見小葉靜脈及擴張的細支氣管與腫瘤組織相連（A，HE 低倍放大）；
腫瘤組織結構和細胞組成基本與經(jīng)典的細支氣管腺瘤相同（B，HE 中倍放大）；
腫瘤腺體由單層的立方或柱狀細胞組成，并可見頂漿分泌樣小突起的Club樣細胞，腫瘤細胞有輕度異型性，部分腫瘤細胞可見核內(nèi)包涵體，腫瘤腺體不見有肺間質(zhì)侵犯（C，HE 高倍放大）；
擴張的細支氣管與腫瘤組織相延續(xù)（D，HE 中倍放大）；
細支氣管及其周圍的腫瘤腺體表達TTF1（E，EnVision法低倍放大）；
擴張的細支氣管上皮部分細胞表達CK5/6，其周圍的腫瘤腺體完全不表達CK5/6（F，EnVision法低倍放大）。
Shao J,Yin JC,Bao H,et al. Morphological immunohistochemical and genetic analyses of bronchiolar adenoma and its putative variants. J Pathol Clin Res. 2021;7(3):287-300.
病例1
患者為79歲女性。
右肺下葉，1.5cm，質(zhì)實，毛刺征。
右下葉背段，0.8cm，界清；0.5cm。
右下肺膈底，0.5cm。
右肺下葉 1.5cm結節(jié)，浸潤性腺癌
右肺下葉背段 0.5cm結節(jié)
放大顯示，部分區(qū)域有乳頭
近端細支氣管腺瘤
大部分區(qū)域表現(xiàn)為平坦結構
同一個結節(jié)中既有近端形態(tài)，也有遠端形態(tài)
右肺下葉背段 0.8cm結節(jié)
以近端形態(tài)為主的表現(xiàn)
右肺下葉膈底 0.5cm結節(jié)，其余區(qū)域支氣管周圍多發(fā)小結節(jié)
腔樣結構
放大后觀察細胞成分，腔面細胞為具有刷狀緣的立方形上皮細胞
BA與支氣管化生的鑒別
BA
孤立的，境界清楚的結節(jié)，周圍肺組織背景不明顯
微乳頭突起表面/隱窩區(qū)可見纖毛細胞
可有驅(qū)動基因突變
支氣管化生
散發(fā)的，可多發(fā)，位于小支氣管周圍，界限不清，不形成明顯結節(jié)
間質(zhì)性肺疾病的背景
肺泡上皮無異型
難以鑒別時，可以“結節(jié)狀細支氣管型上皮增生”
BA與乳頭狀瘤的鑒別
支氣管內(nèi)腺性乳頭狀瘤或腺鱗混合性乳頭狀瘤
主要為中央型，位于支氣管內(nèi)，也有文獻報道可發(fā)生于肺外周
有些腺性乳頭狀瘤可以延伸到肺的遠端
病例2
患者為68歲女性。
左肺下葉，1cm，質(zhì)實，表面胸膜無凹陷，界不清，毛刺征。
低倍鏡下可見細胞成分復雜
腔樣結構
免疫組化TTF1陽性
P40陽性
診斷為細支氣管腺瘤
基因改變
EGFR 20-ins突變
ALK未見重排
KRAS、NRAS、PIL3CA、Braf野生型
病例3
患者為40歲男性。
右肺上葉，0.6cm，毛玻璃為主，局灶質(zhì)實。
位于外周
部分區(qū)域P40為完整陽性，部分區(qū)域P40為點狀不完整陽性
P40完整存在的區(qū)域
基底細胞胞漿透亮，腔面細胞為具有頂漿分泌樣突起的Club樣細胞
P40為完整連續(xù)陽性
基底細胞不容易辨認
個別區(qū)域見基底樣細胞
P40為散在個別陽性
細胞核增大，有異形，基底細胞無法辨認
鞋釘樣凸起表現(xiàn)
P40陰性
基因改變
EGFR 野生型
ALK未見重排
診斷：原位腺癌
細支氣管腺瘤病理診斷若干問題，中華病理學雜志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6，
圖6
近端型BA在冷凍切片下還是可以找見各種形態(tài)不一的纖毛細胞，甚至可見類似細胞刷狀緣樣結構（A）；
近端型BA在CT片上示腫瘤與胸膜關系比較溫和通常沒有明顯的牽扯或牽拉（B）；
小型黏液型腺癌主要由分泌黏液的柱狀細胞組成，僅在零星散在分布的少數(shù)細胞頂端可見一些不成熟纖毛樣結構（C）；
小黏液腺癌在CT片可見胸膜增厚且腫瘤對胸膜有牽拉現(xiàn)象（D）；
圖7
遠端型BA?？烧乙娕c正常細支氣管存在延續(xù)性關系，腫瘤中央部可見部分殘存的擴張支氣管（A）；
殘存的擴張支氣管上皮細胞（左上部）與細支氣管腺瘤的上皮細胞相延續(xù)（B）；
小型浸潤性腺癌存在組織差異性，腫瘤中央?yún)^(qū)域與細支氣管腺瘤在組織結構上冷凍切片有時十分相似，難以鑒別（C）；
但在腫瘤外周區(qū)域常可找見貼壁型腺癌區(qū)域（D)；
圖8
遠端型細支氣管腺瘤，在CT片示結節(jié)質(zhì)地相對均勻且界限比較清楚，通常無分葉（A）；
與A圖同例的遠端型細支氣管腺瘤冷凍切片（B）；
小體積浸潤性腺癌CT片腫瘤界限不清，可見毛刺，質(zhì)地不均勻有分葉狀改變（C）；
與C圖同例的小體積浸潤性腺癌冷凍切片（D）。
上表為2018年至2022年1月本單位細支氣管腺瘤的冰凍病理診斷情況
病例4
患者為70歲男性。
左肺下葉，0.4cm，表面胸膜無凹陷。
冰凍切片
黏液細胞和纖毛細胞穿插在一起
常規(guī)切片
P40
診斷為CMPT
病例5
患者為53歲女性。
左肺上葉，0.6cm，質(zhì)實，表面胸膜增厚。
細胞胞漿充滿黏液
P40陰性
診斷為粘液腺癌
BA/CMPT與小體積黏液型肺腺癌鑒別診斷
近端型細支氣管腺瘤（多數(shù)為CMPT）
較多柱狀纖毛細胞，甚至在成排的纖毛細胞頂部可以找見類似細胞刷狀緣樣結構。
腫瘤邊緣常比較光整，如腫瘤靠近胸膜，其對胸膜通常沒有明顯的牽扯、牽拉表現(xiàn)。
小體積黏液型肺腺癌
細胞成分比較單一，粘液細胞為主。
影像學，胸膜牽扯、牽拉表現(xiàn)。
病例6
患者為16歲女性。
右肺上葉前段，0.5cm，毛玻璃，表面胸膜無凹陷。
右肺上葉尖段，0.5cm，毛玻璃，距離胸膜0.5cm。
前段冰凍切片
部分細胞凸起明顯，可疑刷狀緣樣結構
前段常規(guī)切片
部分區(qū)域可見纖毛細胞
P40
尖段冰凍
細胞大小不一，刷狀緣樣結構不明顯
尖段常規(guī)切片
鞋釘樣凸起
P40陰性
前段：細支氣管腺瘤
尖段：原位腺癌
BA/CMPT與小體積腺癌鑒別
遠端型細支氣管腺瘤
遠端型BA通?？梢哉乙娕c正常細支氣管存在延續(xù)性關系。
中央?yún)^(qū)域組織學形態(tài)特征不論是腺體的結構還是細胞組成，與周邊區(qū)域基本保持一致性, 以小管狀腺體為主。
頂漿分泌小突起的立方狀或低柱狀細胞。
腺癌
非黏液型原位腺癌腫瘤細胞是貼壁樣生長，鞋釘樣突起。
小體積浸潤性腺癌則常存在明顯的組織學差異性。
CT：邊緣不光整，?？梢姷叫∶袒蚣?，如腫瘤靠近胸膜則可見牽扯、牽拉或破壞。
遠端型BA與非黏液型原位腺癌（包括不典型腺瘤樣增生）的鑒別，兩者CT影像通常沒有明顯差別。
關于細支氣管腺瘤的幾點思考
有關細支氣管腺瘤分型的意義：
目前將細支氣管腺瘤分為近端型和遠端型，這對臨床治療并無太多實際意義，僅對病理醫(yī)師對這類病變認識和識別有一定意義。由于CMPT有獨特的組織形態(tài)學特征，仍可在病理報告中保留原名稱（不必稱之為近端型細支氣管腺瘤），其他類型均可直接報告細支氣管腺瘤。
良惡性的問題：
細支氣管腺瘤中，可考慮腫瘤部分區(qū)域缺乏基底層的細支氣管腺瘤為不典型細支氣管腺瘤，臨床可按良性處理。所謂單層細支氣管腺瘤樣病變，如果不存在明顯的腫瘤細胞異型及肺間質(zhì)浸潤現(xiàn)象，考慮其為細支氣管原位腺癌，外科可按早期肺腺癌處理。
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