1 概述
肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤(Ciliated Muconodular Papillary Tumors，CMPT)是一類新定義的潛在惡性腫瘤，目前國內(nèi)外報道均較少，既往文獻報道病例未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。CMPT是一種在全球范圍都極為罕見的肺腫瘤，臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)師認(rèn)識不足，影像學(xué)和鏡下形態(tài)表現(xiàn)易誤診為肺部惡性腫瘤而導(dǎo)致過度治療，術(shù)中冷凍診斷有一定難度，最終確診需依賴于術(shù)后病理檢查。2002年日本學(xué)者Ishikawa等首先描述CMPT，發(fā)生于外周肺組織的良性或低級別惡性乳頭狀腫瘤，由纖毛柱狀細胞、杯狀細胞及基底細胞組成，存在惡性變潛能，并由其形態(tài)學(xué)特征命名。2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）呼吸系統(tǒng)腫瘤分類中未對該腫瘤進行描述。
2 臨床特征
臨床多見于中老人，平均年齡72歲，發(fā)病人群在60歲-80歲，年輕者偶有報道，男女比例無明顯差異，男性稍多，患者無明顯癥狀，吸煙關(guān)系不大，患者多因體檢或其它疾病偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)可有咳嗽或胸悶不適等輕微癥狀。從地域上大多來自東亞，這可能與種族基因差異或易感性有關(guān)。CMPT多為單發(fā)，少數(shù)病例可伴發(fā)同側(cè)或?qū)?cè)肺腺癌，可能提示CMPT與肺腺癌在致病因素或發(fā)病機制等方面有一定的相關(guān)性。多位于肺的外周，各肺葉均可發(fā)生，右下肺野最為常見，一些病變靠近胸膜，位于周圍肺組織內(nèi)毛玻璃樣或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)性病灶，實性或囊實性不規(guī)則結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊，部分可伴有中央空洞，術(shù)前極易被誤診為肺腺癌。病灶平均大小約為11mm，大多數(shù)小于15mm，目前報道的最大病灶為45mm。
3 病理學(xué)特征
典型CMPT的組織病理學(xué)特征為周圍肺組織單發(fā)的灰白或灰褐色黏液樣結(jié)節(jié)，位于肺外周的小結(jié)節(jié)，直徑0.2-2.0cm，平均0.5cm，邊界清楚，無包膜，切面呈灰白、灰紅色或灰黃色，質(zhì)軟，富于黏液。其組織學(xué)形態(tài)特征如下：①腫瘤組織主要排列成或腺管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)，沿肺泡壁呈不連續(xù)地生長，取代正常肺泡上皮細胞，2種結(jié)構(gòu)可混合存在，局部可呈貼壁狀生長，也可形成微乳頭狀結(jié)構(gòu)漂浮在黏液物質(zhì)內(nèi)，部分區(qū)域可見貼壁樣及微乳頭狀結(jié)構(gòu)。②腫瘤細胞包括基底細胞、纖毛柱狀細胞及黏液細胞3種按不同比例混合組成，少數(shù)病例以黏液細胞增生為主，或以基底細胞增生為主?；准毎挥诨讓樱蕟螌优帕谢蛟錾识鄬?，起支架作用，部分區(qū)域可不連續(xù)，成簇的基底細胞甚至可以出現(xiàn)鱗狀上皮化生；纖毛柱狀細胞位于乳頭及腺管的表面，呈單層或多層，兩者混雜分布，比例不一；黏液細胞穿插分布于纖毛柱狀細胞和基底細胞之間；3種腫瘤細胞形態(tài)溫和，均無異型性，無核分裂象，無腫瘤性壞死；③腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍肺泡腔內(nèi)充滿黏液，并形成黏液池，黏液池內(nèi)可漂浮乳頭狀及微乳頭狀排列的腫瘤組織。④腫瘤間質(zhì)纖維組織增生，常伴有淋巴漿細胞浸潤，黏液內(nèi)可見泡沫樣組織細胞及多核巨細胞，少數(shù)病例間質(zhì)炎癥細胞浸潤不明顯。⑤腫瘤總是與細支氣管動脈束相鄰，或穿入不成對的中型動脈。
肺CMPT免疫表型和特殊具有特征性，3種腫瘤細胞免疫組化表達不一致。基底細胞表達P63及P40，部分表達TTF-1，不表達CK7、NapsinA及SP-A，部分基底細胞間可見少量表達Syn及CgA的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；纖毛柱狀細胞及黏液細胞均表達CK7、CEA、CA125及MUC-1（部分區(qū)域MUC-1呈腔緣線狀著色，少數(shù)細胞弱表達TTF-1、NapsinA、SP-A及P63，不表達P40；少量纖毛細胞弱表達MUC5AC，而黏液細胞不表達MUC5AC；3種細胞均不表達CK20、CDX-2、MUC-2及SATB2；3種細胞Ki-67均呈低表達（文獻報道Ki-67一般不超過5%）。特殊染色結(jié)果:黏液細胞表達PAS和AB-PAS，彈力纖維染色可有肺泡原有的彈性框架結(jié)構(gòu)破壞或缺失。
4 分子遺傳學(xué)
CMPT內(nèi)存在多項基因突變，Lau等研究發(fā)現(xiàn)CMPT中存在BRAF、EGFR、KRAS、ALK、LDH1、CTNNB1、AKT等基因突變，其中BRAF基因的V600E點突變頻率相對較高。Kamata等報道10例中有8例發(fā)生突變，其中4例有BRAF-V600E基因突變，1例攜帶BRAF-G606R突變，3例檢測出EGFR第19號外顯子缺失；Liu等認(rèn)為BRAF V600E有致癌特性且其在廣泛的人類腫瘤驅(qū)動中具有重要作用，認(rèn)為是約40%的CMPT中的重要驅(qū)動突變，并報道1例有BRAFV600E和AKT1-E17K突變；Udo等報道的4例CMPT中，2例檢測到基因突變，1例為BRAF-V600E和AKT1-E17K突變，另1例首次檢測到KRAS-G12D突變。這些遺傳學(xué)改變進一步證實了CMPT的腫瘤本質(zhì)，而非反應(yīng)性增生或化生性病變。但目前這些突變基因與CMPT的發(fā)病機制及預(yù)后的關(guān)系尚不清楚，針對其基因突變的研究尚不足，關(guān)于該腫瘤的驅(qū)動基因尚不能完全明確，有待進一步研究。
CMPT究竟屬于良性還是惡性病變?nèi)源嬖跔幾h。纖毛組織的存在一般認(rèn)為良性；且CMPT無病理性核分裂象和壞死；某研究報道10例CMPT隨訪43個月無復(fù)發(fā)。這些都是良性病變的有力證據(jù)。但是CMPT具有驅(qū)動基因變異，有研究者比較經(jīng)典型CMPT和非典型CMPT的驅(qū)動基因突變情況后發(fā)現(xiàn)，在11例經(jīng)典CMPT中有8例驅(qū)動基因突變，驅(qū)動突變包括BRAF、EGFR、ALK，在非經(jīng)典CMPT 病變中發(fā)現(xiàn)BRAF、EGFR和KRAS突變，提示它極有可能是一種腫瘤性病變。
5 發(fā)病機制
WHO(2015) 肺腫瘤分類中將肺腺瘤分為硬化性肺細胞瘤、肺泡腺瘤、乳頭狀腺瘤、黏液囊腺瘤、黏液腺腺瘤。肺腺瘤起源于自主支氣管至周圍肺泡的肺呼吸道上皮，而細支氣管起源的腺瘤未曾描述。CMPT有較多相似之處，這些病變是相互獨立的還是同一腫瘤處于不同階段和部位的表現(xiàn)，亦或惡性病變的前驅(qū)改變，仍有待證實。2018年Chang等在25例CMPT的形態(tài)學(xué)觀察、免疫表型及分子特征分析的基礎(chǔ)上對CMPT的概念提出修改，稱為細支氣管腺瘤(bronchiolar adenoma，BA)，將發(fā)生于周圍細支氣或肺泡、與CMPT形態(tài)學(xué)相似的良性乳頭狀腫瘤均歸類為同一譜系，認(rèn)為這些腫瘤性病變是同一腫瘤譜系在不同部位及不同分化階段的結(jié)果。BA分為近端型和遠端型，而經(jīng)典型CMPT類似近端型形態(tài)，提出修訂理由如下: 通過觀察腫瘤周圍肺組織內(nèi)細支氣管的形態(tài)學(xué)和免疫表型，認(rèn)為腫瘤組織可能起源于細支氣管；BA的分子特征和CMPT的分子特征無明顯差異，最常見的是BRAF基因突變，EGFR19外顯子的缺失和插入及K-RAS和H-RAS的突變。這一假設(shè)給我們提供了進一步研究CMPT的發(fā)病機制的思路。
關(guān)于CMPT的致病因素及發(fā)病機制尚未明確，目前有兩種假說: ①有研究認(rèn)為CMPT具有最常見的驅(qū)動基因突變，包括BRAFV600突變和EGFR第19號外顯子的缺失。BRAF V600E驅(qū)動突變可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 途徑從而促進腫瘤細胞增殖，而細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK)是MAPK 途徑的重要的組成部分，ERK的活化在各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在檢測到BRAF V600E突變的CMPT中未見ERK蛋白的表達，反應(yīng)了細胞增殖信號通路受限，表明可能有其他機制參與CMPT中MAPK途徑的去活化，ERK的激活狀態(tài)可以解釋CMPT的良性行為。后續(xù)研究報道，CMPT伴有KRAS突變、ALK重排和AKT突變，從而證實了CMPT是腫瘤性的病變而非反應(yīng)性病變。②Kashima等人通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，正常細支氣管到CMP的過渡區(qū)，幾乎所有細胞均表達MUC1和MUC4，局灶表達MUC5。據(jù)研究報道MUC1和MUC4在中央支氣管和外周細支氣管上皮細胞中表達，而MUC5在直徑＜0.1mm的外周細支氣管中不表達，并且定位于細支氣管周圍。另外NapsinA可于Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達，而CMPT中不表達，這些提示CMPT來源于細支氣管。多數(shù)研究認(rèn)為CMPT具有纖毛細胞分化，這種通常提示為良性病變。因此以上假說表明了CMPT可能是起源于終末細支氣管的良性腫瘤性病變。此外有研究表明CMPT病例中有不少伴有癌癥病史，其中伴黏液腺癌者最為多見，此種現(xiàn)象可能提示CMPT是否具有某種致癌基因的改變和兩者是否存在相關(guān)性，仍需收集更多的病例資料以待進一步驗證。
6 鑒別診斷
CMPT須與多種肺良/惡性病變仔細鑒別，尤其是在術(shù)中冷凍病理診斷中。
①黏液腺癌：CMPT無包膜、腫瘤內(nèi)部及周邊肺泡腔內(nèi)充滿黏液、易形成黏液湖、沿肺泡壁呈不連續(xù)生長及形成乳頭及腺管樣結(jié)構(gòu)、甚至微乳頭結(jié)構(gòu)等特點，極易與其混淆。需仔細觀察腫瘤細胞的異型性、核分裂象、壞死及基底細胞的連續(xù)性等，尤其是黏液腺癌缺乏CMPT的3種細胞成分，尤其特有的纖毛細胞，在肺內(nèi)病變中纖毛細胞被認(rèn)為是良性病變較可靠的證據(jù)，術(shù)中冰凍時纖毛顯示不清，纖毛細胞難以辨認(rèn)，故CMPT易誤診為粘液性腺癌。因此當(dāng)遇到肺外周型小結(jié)節(jié)，富含黏液，腫瘤有多種細胞成分，且細胞無明顯異型性時，要考慮CMPT的可能性。此外基因表達方面亦可作為兩者鑒別點，CMPT經(jīng)常表達BRAF突變，但在肺腺癌中卻很少有該突變。Udo等研究認(rèn)為某些CMPT可能是侵襲性黏液腺癌的某種癌前病變，但該觀點尚需要進一步研究證實。
②具有纖毛結(jié)構(gòu)的乳頭狀腺癌：1992年Nakamura等首先報道，作為重要的鑒別診斷在文獻中屢屢提及。一般而言具有纖毛結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是良性的標(biāo)志，但腫瘤的纖毛被覆上皮過于單一，且腫瘤細胞存在異型及核分裂象，而CMPT乳頭狀結(jié)構(gòu)除被覆纖毛柱狀細胞外，還有黏液細胞，基底部基底細胞，細胞無異型性及核分裂象，免疫組化中CMPT的基底細胞表達P63及P40，都可用于鑒別二者。
③高分化乳頭狀腺癌：有明顯的乳頭狀/腺管結(jié)構(gòu)，被覆細胞顯著的異型性、核分裂象及壞死、明顯的核仁，且缺乏纖毛柱狀細胞，較CMPT溫和的細胞形態(tài)易于鑒別。而CMPT乳頭狀結(jié)構(gòu)除被覆纖毛柱狀細胞外，還有黏液細胞，基底部有基底細胞。CMPT纖毛細胞和基底細胞分別對TTF-1和p40呈陽性表達，而粘液細胞缺乏HNF4α表達，可與之鑒別。
④肺低級別黏液表皮樣癌：起源于支氣管粘膜的腺體及其導(dǎo)管，雖組織形態(tài)學(xué)與CMPT有相似之處，該腫瘤由由黏液樣細胞、表皮樣細胞和中間細胞3種腫瘤細胞構(gòu)成。但黏液表皮樣癌好發(fā)于年輕人，且缺乏纖毛細胞，細胞有異型性，不表達TTF-1。
⑤乳頭狀瘤：WHO（2015）肺腫瘤分類將支氣管乳頭狀瘤收錄在良性腫瘤，包括鱗狀細胞乳頭狀瘤，柱狀細胞乳頭狀瘤和混合性鱗狀細胞和柱狀細胞乳頭狀瘤（混合性乳頭狀瘤），后兩種尤其是混合性乳頭狀瘤與CMPT的組織結(jié)構(gòu)及細胞成分非常相似，老年人多見，60%患者吸煙，臨床表現(xiàn)為肺部阻塞性癥狀，常發(fā)生于支氣管腔內(nèi)，伴有散在的淋巴漿細胞浸潤的纖維血管軸心的乳頭，乳頭被覆鱗狀上皮和柱狀上皮，兩者相互移行，鱗狀上皮可有輕度至重度不典型增生。柱狀上皮包括纖毛柱狀細胞、無纖毛柱狀細胞和黏液柱狀細胞，細胞無異型性及核分裂象，無壞死，背景中可見大量黏液，其組織結(jié)構(gòu)及細胞成分均與CMPT非常相似。盡管發(fā)生部位與有差異，前者主要發(fā)生于大支氣管腔內(nèi)，而后者發(fā)生于肺周邊部，但也有文獻報認(rèn)為兩者很可能同一病變的不同譜系，其關(guān)系仍需進一步研究。
⑥肺外周型孤立纖毛腺性乳頭狀瘤（solitary peripheral ciliated glandular papillomas, SPCGP），Aida等首先描述3例SPCGP，是一種發(fā)生在細小支氣管的腺型乳頭狀瘤，老年人多發(fā)，幾乎均為不吸煙者。該病例在2015年被WHO歸類為罕見的發(fā)生于肺外周的腺性乳頭狀瘤，通過對比兩種腫瘤具有很相似的臨床病理學(xué)特點，SPCGP是發(fā)生于肺外周的孤立性小結(jié)節(jié)且部分病例位于細支氣管內(nèi)，在鏡下可見到乳頭狀及管狀結(jié)構(gòu)，被覆不同比例的纖毛細胞和黏液細胞，其下可見連續(xù)的基底細胞，與CMPT同樣不具有細胞和結(jié)構(gòu)的不典型性、核分裂象和壞死罕見。有文獻報道黏液細胞表達Muc-5AC，纖毛柱狀細胞不表達Muc-5AC，這與CMPT相反。部分學(xué)者認(rèn)為CMPT與SPCGP是同一類腫瘤，因此乳頭狀瘤與CMPT究竟是不同病變還是同一病變的不同譜系，目前還存在一定的爭議。
⑦細支氣管鱗狀上皮化生，該病變細胞成分與CMPT類似，多為鏡下觀察到的病變，多發(fā)于間質(zhì)性肺疾病等炎性病變的基礎(chǔ)上，呈多結(jié)節(jié)性分布，組織結(jié)構(gòu)較為單一，與細支氣管有延續(xù)性，通常化生與未化生區(qū)域混合存在，一般不形成明確腫塊。化生的鱗狀上皮與CMPT外層的基底細胞形態(tài)相似，而未化生區(qū)域則表現(xiàn)為與CMPT類似的纖毛細胞和黏液細胞雙層結(jié)構(gòu)，但是細支氣管鱗狀上皮化生組織結(jié)構(gòu)比較紊亂，乳頭狀結(jié)構(gòu)少見，杯狀細胞Muc-5A陽性，影像學(xué)無特異性表現(xiàn)。而CMPT多為影像學(xué)及肉眼可見的單發(fā)結(jié)節(jié)，組織結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，形成乳頭狀或腺管狀結(jié)構(gòu)。再者該病變的免疫組化MUC5AC呈陽性表達，而CMPT的黏液細胞多不表達。
⑧當(dāng)患者有癌癥病史，尤其是腸源性黏液腺癌的病史，病理診斷時和轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別尤為重要。
7 臨床治療及預(yù)后
CMPT通常呈良性過程，目前未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例，個別病例有浸潤性生長和基底細胞惡性轉(zhuǎn)化傾向。迄今為止，國外文獻報道的CMPT病例均采用手術(shù)切除，預(yù)后良好，未見局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。臨床治療上尚未建立統(tǒng)一的治療規(guī)范，文獻中多采用肺組織楔形切除術(shù)，也有少數(shù)病例由于影像學(xué)和術(shù)中冰凍與腺癌鑒別困難，行肺葉切除術(shù)，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的意義并不大，所以目前該腫瘤合理的診斷和治療方式仍在探索中，其治療規(guī)范的建立有待對其生物學(xué)行為的進一步研究。
根據(jù)CMPT較為溫和的組織學(xué)表現(xiàn)及對已有病例的隨訪和觀察，目前認(rèn)為CMPT是良性或具有低度惡性潛能的腫瘤，鑒于已報道的病例數(shù)較少及缺乏長期隨訪，對CMPT確切生物學(xué)行為的定性，仍有待于更多的病例研究和長期觀察。
8 非經(jīng)典型CMPT
但有CMPT也呈現(xiàn)出一定的惡性潛能特點，不完全符合CMPT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯，黏液細胞或纖毛柱狀細胞缺如，但仍然有連續(xù)的基底細胞形成雙層上皮結(jié)構(gòu)，被稱作所謂的非經(jīng)典型CMPT，與腺癌具有較高相似性，所以極易診斷為腺癌，Chang等在2017年USCAP(the United States &Canadian Academy of Pathology)會上提出。目前非經(jīng)典型CMPT的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，其組織學(xué)形態(tài)特征如下：①腫瘤周邊肺泡結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)間質(zhì)纖維化；②腫瘤細胞沿肺泡壁貼壁樣生長；③出現(xiàn)微乳頭樣生長方式；④腫瘤呈不連續(xù)跳躍性生長方式；⑤無包膜、境界不清等。Miyai等人報道一例浸潤性的CMPT病例，在經(jīng)典的CMPT形態(tài)學(xué)背景中可見有浸潤間質(zhì)的梭形細胞成分，與基底細胞成分相延續(xù)，細胞核大而不規(guī)則，認(rèn)為是CMPT中基底細胞的惡性轉(zhuǎn)化，由此可見對于CMPT的生物學(xué)行為仍需探索。
與CMPT的臨床特點和影像學(xué)對比發(fā)現(xiàn)，非經(jīng)典型CMPT無明顯區(qū)別。肺非經(jīng)典型CMPT相對單一的組織學(xué)結(jié)構(gòu)與高分化腺癌的區(qū)別非常重要，鑒別難度可能更大，因為纖毛的出現(xiàn)見于良性腫瘤，而非經(jīng)典型CMPT通常缺乏纖毛，在大部分為黏液細胞成分為主的病例中會增加誤診為黏液腺癌的風(fēng)險。關(guān)鍵在于仔細觀察并識別連續(xù)的基底細胞，尤其在快速冰凍診斷中，另外非經(jīng)典型CMPT瘤細胞溫和，缺乏壞死與核分裂象也是鑒別要點，同時還缺乏腫瘤性促間質(zhì)反應(yīng)。非經(jīng)典型CMPT常見的BRAF，EGFR，KRAS基因突變類型，但突變頻譜無統(tǒng)計學(xué)差異。綜上所述非經(jīng)典型CMPT在臨床經(jīng)過、組織學(xué)表現(xiàn)及分子檢測結(jié)果上與CMPT相近，它更多可能是組織形態(tài)學(xué)分化上重現(xiàn)細支氣管至末端肺泡黏膜結(jié)構(gòu)。因此非經(jīng)典型CMPT與CMPT屬于一類病變家族，它的出現(xiàn)極大地擴展了CMPT的形態(tài)學(xué)譜系。然而基于CMPT命名要求，有研究建議使用“so-called non-classic ciliated muconodular papillary tumors”命名來彌補這樣的不足，同時也有研究推薦使用“細支氣管肺泡上皮腺瘤”來囊括這一譜系病變。
9 小結(jié)
CMPT作為一種新近發(fā)現(xiàn)的肺部腫瘤，由于其發(fā)病罕見，國內(nèi)外報道的病例數(shù)并不多。CMPT為發(fā)生在外周肺纖毛柱狀上皮細胞來源的良性或具有低度惡性潛能腫瘤。雖然我們對CMPT的臨床病理學(xué)特征、分子生物學(xué)特點及預(yù)后有了一定了解，但對于CMPT 的發(fā)病機制及預(yù)后轉(zhuǎn)歸仍有待于更多樣本的深入研究。希望胸外科醫(yī)師及病理科醫(yī)師可提高對該疾病的認(rèn)識，盡可能避免在臨床工作中出現(xiàn)誤診。
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