北京時(shí)間2022年3月22日，中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所韓明虎團(tuán)隊(duì)在Nature旗下Nature Communications(IF 14.9)上發(fā)表題為“Midbrain projection to the basolateral amygdala encodes anxiety-like but not depression-like behaviors”的最新研究成果。揭示了投射至基底外側(cè)杏仁核（BLA）的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺（DA）神經(jīng)元編碼焦慮樣行為而不是抑郁樣行為。此外，VTA-BLA多巴胺神經(jīng)元無(wú)論是在焦慮單獨(dú)條件下，還是在焦慮/抑郁共病條件下，都選擇性地控制焦慮相關(guān)行為。
圖1 論文首頁(yè)截圖
本研究為VTA-BLA環(huán)路功能障礙導(dǎo)致的焦慮癥和焦慮/抑郁共病的治療開辟了新的途徑。深理工韓明虎教授為論文獨(dú)立通訊作者，文章第一作者Carole Morel博士為韓教授博士后，現(xiàn)任紐約西奈山醫(yī)學(xué)院研究助理教授。
焦慮癥是最常見的精神疾病，折磨著全球2.73億人。焦慮癥的癥狀非常復(fù)雜并具有異質(zhì)性，人們對(duì)其病因知之甚少。此外，大量的焦慮癥患者也同樣會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，這使得焦慮癥神經(jīng)功能障礙的研究變得更為復(fù)雜。
研究表明，健康心理功能的維持與VTA DA神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)密切相關(guān)。該環(huán)路神經(jīng)元會(huì)對(duì)與獎(jiǎng)賞和厭惡刺激相關(guān)的行為進(jìn)行編碼，并支持適應(yīng)性行為。在此過程中，VTA DA神經(jīng)元利用投射到與情緒相關(guān)的大腦區(qū)域的環(huán)路，包括投射到杏仁核(AMG)、伏隔核(NAc)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)等區(qū)域。然而，VTA亞環(huán)路在焦慮癥中的功能尚未在單獨(dú)焦慮或焦慮/抑郁合并癥的背景下被解析。除了NAc和PFC區(qū)域，VTA DA神經(jīng)元也會(huì)投射到杏仁核亞核，其中就包括與情緒和焦慮相關(guān)的關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)——BLA。雖然已知多巴胺在調(diào)節(jié)BLA活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，但VTA-BLA DA神經(jīng)元在調(diào)節(jié)焦慮行為中的作用尚不清晰。
此外，慢性社交挫敗應(yīng)激(CSDS)模型在小鼠中可以誘導(dǎo)異質(zhì)性個(gè)體行為表型。在該模型中，雖然所有小鼠都經(jīng)歷同等CSDS社交壓力，但只有一部分易感小鼠表現(xiàn)出社交回避、快感缺乏、晝夜節(jié)律紊亂和獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)異常等抑郁相關(guān)行為；剩余的小鼠，稱為韌性小鼠，沒有上述行為。有趣的是，易感和韌性小鼠都顯示出焦慮樣表型，表明抑郁和焦慮相關(guān)行為可能由不同的神經(jīng)環(huán)路調(diào)控。
為了探索單獨(dú)焦慮和焦慮/抑郁共病條件下焦慮表型背后的神經(jīng)機(jī)制，韓教授團(tuán)隊(duì)利用CSDS誘導(dǎo)小鼠異質(zhì)表型，即焦慮和抑郁合并表型的AD小鼠和僅顯示焦慮樣表型的A小鼠，與對(duì)照組及A小鼠相比，AD小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，即社交互動(dòng)降低。另一方面，AD和A小鼠均表現(xiàn)出焦慮樣行為，即在高架十字迷宮（EPM）開臂及礦場(chǎng)中心的時(shí)間減少。相關(guān)性分析顯示，社交互動(dòng)行為與EPM開臂及礦場(chǎng)中心的時(shí)間沒有相關(guān)性，表明抑郁樣行為與焦慮樣行為缺乏相加效應(yīng)（圖2）。這些結(jié)果表明，小鼠經(jīng)歷CSDS后發(fā)生的抑郁樣和焦慮樣行為可能由不同的神經(jīng)機(jī)制控制。
圖2 CSDS誘導(dǎo)的焦慮相關(guān)行為與抑郁相關(guān)的
社交回避行為沒有相關(guān)性
為了尋找焦慮樣行為的神經(jīng)機(jī)制，團(tuán)隊(duì)聚焦在焦慮相關(guān)的腦核團(tuán)AMG，逆行標(biāo)記了VTA-BLA DA神經(jīng)元并檢測(cè)了它們的基礎(chǔ)放電頻率，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，AD和A小鼠的基礎(chǔ)發(fā)放頻率均顯著降低(圖3)。與對(duì)照組比較，AD和A組的VTA-BLA DA神經(jīng)元的興奮性也降低，并伴有興奮性的超極化激活陽(yáng)離子電流Ih顯著變小。進(jìn)一步相關(guān)性分析揭示VTA-BLA DA神經(jīng)元活動(dòng)與社交互動(dòng)行為無(wú)關(guān)，但與EPM開臂時(shí)間呈顯著相關(guān)。這些生理學(xué)和行為學(xué)數(shù)據(jù)支持了VTA-BLA DA神經(jīng)元可能選擇性地介導(dǎo)CSDS誘導(dǎo)的焦慮樣行為的猜想。
圖3 焦慮樣行為與VTA-BLA DA神經(jīng)元的活動(dòng)顯著相關(guān)
為了檢驗(yàn)VTA-BLA DA神經(jīng)元活動(dòng)與焦慮相關(guān)行為之間是否存在因果關(guān)系，團(tuán)隊(duì)利用光遺傳學(xué)技術(shù)雙向調(diào)控這些神經(jīng)元并測(cè)定它們對(duì)行為的影響（抑制性NpHR或興奮性ChR2雙向光遺傳學(xué)操控）。研究發(fā)現(xiàn)，給予NpHR小鼠黃光刺激，選擇性地抑制VTA-BLA神經(jīng)元活動(dòng)，模擬VTA-BLA DA神經(jīng)元基礎(chǔ)放電頻率降低50%左右，可以誘導(dǎo)焦慮樣表型（圖4）。相反，若給予ChR2小鼠藍(lán)光刺激，增加 VTA-BLA DA神經(jīng)元的放電，與對(duì)照小鼠相比，CSDS處理后的ChR2小鼠在開臂上花費(fèi)的時(shí)間增加，在礦場(chǎng)中心停留的時(shí)間也增加，但ChR2藍(lán)光刺激并不能改變小鼠的社交回避行為。這些光遺傳學(xué)研究結(jié)果表明VTA-BLA DA神經(jīng)元選擇性地控制焦慮樣行為而不控制抑郁相關(guān)行為。
綜上所述，本研究工作為中腦多巴胺系統(tǒng)情感障礙腦圖譜的建立提供了重要信息。
圖4 VTA-BLA神經(jīng)元活動(dòng)控制焦慮樣行為
韓明虎教授是中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院精神健康與公共衛(wèi)生系執(zhí)行系主任，曾任紐約西奈山醫(yī)學(xué)院終身教授。他長(zhǎng)期從事神經(jīng)精神疾病的研究，其研究闡述了在長(zhǎng)期應(yīng)激環(huán)境下個(gè)體罹患抑郁癥或保持身心健康的易感/韌性神經(jīng)機(jī)制，并鑒定了抑郁癥治療的新藥靶點(diǎn)Kv7/KCNQ鉀離子通道，目前相關(guān)研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2007年發(fā)表于Cell的研究工作，建立了領(lǐng)域內(nèi)經(jīng)典的易感和抗壓機(jī)制研究的動(dòng)物模型，被Nature選為該年度20篇重要研究論文之一，被引用1950多次。目前最新研究是團(tuán)隊(duì)基于前期基礎(chǔ)繼續(xù)深入探索“應(yīng)激反應(yīng)的個(gè)體差異及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域的又一重要成果。
該研究課題獲得科技創(chuàng)新2030 – 情感障礙類疾病分子網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)環(huán)路機(jī)制項(xiàng)目的支持。
文字：Han Lab
編輯：邱子鑒 孫露佳
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29155-1
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