PD-1/PD-L1抑制劑改善非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，然而也帶來新的挑戰(zhàn)——免疫相關(guān)不良事件（irAE）。在諸多irAEs中，檢查點抑制劑肺炎（CIP）可能導致免疫治療中斷，甚至致命。既往存在間質(zhì)性肺?。↖LD）是CIP的獨立風險因素。
那么，合并ILD的NSCLC患者，ICIs還是合適的藥物嗎？2022年6月，發(fā)表在《Chest》的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析，針對這一問題給出參考答案。
免疫檢查點抑制劑（ICIs）現(xiàn)在已是缺乏驅(qū)動突變晚期NSCLC患者前線管理的一部分。程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）連同程序性細胞死亡配體1（PD-L1）或配體2會導致CD8+T細胞耗竭，并對T細胞激活產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷蛋白/配體途徑，可重新激活細胞毒性T細胞的抗腫瘤活性。
然而，ICIs也因irAE面臨挑戰(zhàn)，這可能累及包括肺在內(nèi)的許多器官。據(jù)報道接受ICIs的NSCLC患者，其中13%～19%會出現(xiàn)CIP。CIP是一種可能危及生命的irAE，死亡率高。
既往研究表明，既往存在ILD是CIP的獨立風險因素，并且在此類患者中，CIP導致的死亡率更高。然而，在臨床研究中，由于擔心irAEs（尤其是CIP），既往存在ILD的患者往往代表性不足。因此，NSCLC合并ILD患者使用ICIs的臨床結(jié)局，很大程度上仍是未知。一些臨床研究報告了這些患者群體對ICIs應答和irAEs的發(fā)生率。然而，研究結(jié)果并不一致。
發(fā)表在《Chest》的該項系統(tǒng)評價和薈萃分析，考察了ICI對合并ILD的NSCLC患者臨床結(jié)局的影響。
共納入10項研究中的179名患者。合并總緩解率（ORR）和合并疾病控制率（DCR）分別為34%和66%。
既往存在ILD患者的ORR顯著高于無ILD患者（OR，1.99）。既往存在ILD的患者的DCR和無進展生存期并不劣于無ILD患者（DCR的合并OR，1.46）。
在既往存在ILD的患者中，任何級別和≥3級CIP的合并發(fā)生率分別為27%和15%，在無ILD的患者中分別為10%和4%。
薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與不合并ILD的患者相比，既往存在ILD的患者任何級別和≥3級CIP的發(fā)生率均顯著更高（OR，3.23；OR，2.91）。
因此，在既往存在ILD的NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑具有良好療效。在既往存在ILD患者中，接受ICI治療CIP很常見，但通常較輕且易于管理。臨床醫(yī)生在對既往存在ILD的患者使用ICI，應保持謹慎。
既往報告顯示，NSCLC合并既往存在ILD的患者中，ICI治療的ORR和DCR分別為5.9%～70%和33.3%～100%。在目前的研究中，既往存在ILD的NSCLC患者的合并ORR為34%，這在抗PD-L1單藥治療NSCLC患者III期研究中觀察到的范圍內(nèi)（24%～53%）內(nèi)。合并ILD的NSCLC患者的合并DCR為66%。異質(zhì)性很高，這可能因研究設(shè)計的回顧性特征、樣本量小和每個研究中的藥物不同所致。在上述的薈萃分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)既往存在ILD患者的ORR顯著高于無ILD患者（OR，1.99）。此外，既往存在ILD的患者的DCR和PFS并不差于無ILD患者。此外，Tasaka等人發(fā)現(xiàn)兩組的OS沒有差異。
ILD患者臨床ORR良好的一個原因，可能是有吸煙史的患者比例較高，而這似乎與ICIs治療患者臨床結(jié)局更好相關(guān)。患有和不患有ILD患者的PD-L1 TPS相似，也可能解釋了療效的非劣效性。然而，需要更多的研究來驗證這一結(jié)果并探索背后的機制。
在該研究中，既往存在ILD的患者任何級別和≥3級CIP的合并發(fā)生率分別為27%和15%，均高于無ILD患者。
在該項研究中，近半數(shù)患者被診斷為1/2級CIP。發(fā)生CIP的患者，大多數(shù)在ICI停藥和/或給藥糖皮質(zhì)激素后病情有所改善。只有少數(shù)患者需要細胞毒性免疫抑制劑。并非所有既往存在ILD的患者ICI治療后都發(fā)生CIP。在未來，需要探索既往存在ILD的患者CIP發(fā)病的風險因素。
總之，對于當下，研究人員認為，對于NSCLC患者，輕度ILD可能不是抗PD-1/PD-L1治療的禁忌證。然而，臨床醫(yī)生應充分告知患者PD-1/PD-L1抑制劑的風險，尤其是CIP風險。此外，ILD患者接受ICIs治療，需要專業(yè)團隊和多學科團隊管理。ICI治療期間應密切監(jiān)測。
（選題審校：應穎秋 編輯：常路）
（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）
參考資料：
Chest. 2022 Jun;161(6):1675-1686.
Clinical Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer and Preexisting Interstitial Lung Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35026298/
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