制藥企業(yè)進行驗證活動時——可能會出現(xiàn)測試結(jié)果與驗證目標不一致的情況，對于同一個不一致，不同的原因處理方式亦不同。對偏差進行分類管理，以不同的方法和流程區(qū)分對待，一方面能達到降低質(zhì)量風(fēng)險的目的，另一方面企業(yè)的偏差管理體系會更加系統(tǒng)、科學(xué)、高效。
根據(jù)各國GMP相關(guān)法規(guī)和指南的要求，制藥企業(yè)應(yīng)當有計劃地開展驗證活動，以保證整個生產(chǎn)過程受控。而驗證過程中會不可避免地出現(xiàn)與驗證目標不一致的情況。對于這種“不一致”，只有基于一套完善的偏差管理體系來支撐，才能真正達到準確處理與風(fēng)險控制的效果。
偏差系指偏離已批準的程序（指導(dǎo)文件）或標準的任何情況（引自ICH Q7，原文為：Deviation - Departure from an approved instruction or established standard.）。因此偏差發(fā)生的前提是已經(jīng)預(yù)先定義了規(guī)則，偏差管理的基礎(chǔ)是有效的，足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標準。
驗證活動是按照被批準的驗證方案來實施的，在這份驗證方案中，必須清楚地界定關(guān)鍵系統(tǒng)屬性和參數(shù)，以及相關(guān)的可接受標準。在驗證執(zhí)行過程中，任何與可接受標準的偏離，都屬于偏差的范疇，如未按照方案執(zhí)行，出現(xiàn)了不符合既定可接受標準的結(jié)果等。對于出現(xiàn)的偏差，必須真實地記錄在報告中，并根據(jù)偏差管理的程序作出對應(yīng)的處理，最終在所有的偏差已被關(guān)閉或者其影響可接受時給出驗證成功的結(jié)論。
我們應(yīng)該注意到，驗證本身即是證明預(yù)先提出的程序或標準是否可以被確認的一個過程，即使導(dǎo)出了與預(yù)期不一致的結(jié)果，也不能說明驗證對象（設(shè)施設(shè)備、儀器或系統(tǒng)）會對產(chǎn)品質(zhì)量等造成影響（無論影響大小）。驗證過程本身也是一個不斷完善的過程，是“提出標準或標準程序——實施驗證或確認——得出結(jié)論——重新審視標準——驗證對象修改或預(yù)期標準調(diào)整——再次驗證或確認”的一個螺旋前進或上升的過程。
具體來說，驗證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。即驗證是在證明方法或者程序是適用的，是通過先設(shè)立一個理論上的標準，在經(jīng)由一系列驗證活動，最終建立或確定標準的過程。這個過程區(qū)別于正常生產(chǎn)的狀態(tài)，正常生產(chǎn)中的標準是確定的或者是已被驗證的。而驗證過程中的“標準”是一個預(yù)設(shè)的標準，是正常生產(chǎn)標準的初始值、理論值或經(jīng)驗值，經(jīng)過驗證之后，這個“標準”才被最終確定為正常生產(chǎn)的標準。
在驗證過程中產(chǎn)生的偏差，一部分是對已確定標準的偏離，一部分是對正在建立的標準的偏離。已確定的標準，包括但不限于已批準的操作規(guī)程、驗證所用儀器設(shè)備、對物料的標準、對環(huán)境的要求等。正在建立的標準，比如設(shè)備本身未經(jīng)過確認的屬性（已經(jīng)過確認的屬性為已確定的標準）、設(shè)備運行的方法與能力、清潔設(shè)備的方法等。對這兩種不同標準的偏離，將驗證過程中出現(xiàn)的偏差分為了兩類：常規(guī)偏差和驗證偏差。
換言之，常規(guī)偏差是對已確定標準的偏離，除了驗證過程中的某些情況，主要發(fā)生在正常生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生于已驗證的對象，如清晰明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等。
盡管任何企業(yè)都無可避免地在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生偏差，但這類偏差理論上是不應(yīng)該發(fā)生的，制藥企業(yè)應(yīng)通過完善的組織機構(gòu)、合理的文件系統(tǒng)和充分的人員培訓(xùn)來最大限度地預(yù)防偏差的發(fā)生。正如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中的要求：“各部門負責(zé)人應(yīng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。”而驗證時發(fā)生的常規(guī)偏差，GMP附錄《確認與驗證》中亦有明確的要求：“企業(yè)應(yīng)當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施”。
對于驗證偏差，是對不確定標準的偏離或不符合。比如設(shè)備在進行安裝確認（IQ）時，PID圖紙與實際情況有差異，此時的圖紙是設(shè)計的“標準”，不是經(jīng)過確定的最終標準，因此這種差異是對不確定標準的差異。又如潔凈區(qū)的更衣程序，驗證過程中發(fā)現(xiàn)當前的程序不滿足微生物限度的要求，由于此時的程序是不確定的，因此造成的不符合要求的結(jié)果也屬于對不確定標準的偏離（這種不確定標準是雙向的，即驗證對象的不確定和接受標準的不確定）。GMP附錄《確認與驗證》中這樣描述這類偏差：“當驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標準時，應(yīng)當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論?！痹摋l款不僅給出了驗證偏差的范圍，也給出了應(yīng)采取的行動。
對比GMP中這兩類偏差的描述，可見對于常規(guī)偏差和驗證偏差的管理要求不同，其處理方式也是不同的。
驗證偏差是由于驗證對象本身的不確定因素造成的，因為驗證對象未經(jīng)過確認或驗證，不可避免地會出現(xiàn)不符合既定的驗證目標值的情況。比如貼標機運行能力的驗證，在URS中，貼標機的運行能力需求為不低于250?瓶/min，設(shè)備廠家提供的設(shè)備說明為300?瓶/min，于是方案中的可接受標準設(shè)計為300?瓶/min，而驗證時只能達到280?瓶/min，這種偏離的原因顯然是方案中的標準是廠商設(shè)定的、共性的、理想狀態(tài)下的目標值，而驗證的結(jié)果才能真實地反應(yīng)出這臺設(shè)備的實際能力。
常規(guī)偏差發(fā)生的原因很多，更加復(fù)雜，并且往往需要調(diào)查才能找出根本原因。驗證過程中發(fā)生的常規(guī)偏差，可能是用于驗證的方案不適用，比如使用了錯誤版本的方案；可能是測試所用的儀器不符合條件，比如超出了校準有效期或者在有效期內(nèi)但是出現(xiàn)了超出計量范圍的異常值；可能是物料不滿足要求，比如使用了錯誤批號的物料或者未被放行的物料；可能是人員操作不規(guī)范，比如未按照要求取樣造成樣品受到污染等。這些引發(fā)偏差的原因或簡單或復(fù)雜，或單一或多重，歸根結(jié)底都是可以規(guī)避的，都是“可以不發(fā)生”的。
驗證偏差需要記錄和解釋，必要時采取措施達到一致，如通過科學(xué)評估對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整，或者通過調(diào)整驗證對象使兩者一致。比如在“發(fā)生的原因不同”一節(jié)中貼標機運行能力驗證的例子，發(fā)現(xiàn)運行能力達不到目標值，先記錄偏差，再分析原因是設(shè)備本身的屬性達不到驗證目標，需要采取的行動是首先評估280?瓶/min是可以滿足車間對生產(chǎn)能力要求的，因此將驗證方案中的300?瓶/min的標準重新定義為280?瓶/min。此時的280?瓶/min是經(jīng)過驗證的標準，當設(shè)備投入生產(chǎn)后再出現(xiàn)達不到生產(chǎn)能力的情況時，該偏差便屬于常規(guī)偏差，是偏離了已確定標準的偏差，處理方式需按照常規(guī)偏差的管理程序進行。
常規(guī)偏差首先要對其影響性做出初步判斷，根據(jù)其對質(zhì)量的影響進行分類，如歸為關(guān)鍵偏差、中等偏差或是微小偏差。對于微小偏差，比如在使用之前發(fā)現(xiàn)倉庫發(fā)送了錯誤的物料，僅需要記錄和解釋，并且及時更換物料修正錯誤。對于中等偏差和關(guān)鍵偏差，應(yīng)調(diào)查其發(fā)生的根本原因，再評估偏差造成的影響，并建立糾正和預(yù)防措施（CAPA），批準后完成糾正行動，最后完成偏差報告。
對于常規(guī)偏差的處理，需要一套完整的偏差管理體系來支撐，對不同分類的偏差采取對應(yīng)的處理流程。例如，水系統(tǒng)進行性能確認（PQ）第一階段時發(fā)現(xiàn)某用水點微生物超標，由于第一階段的水尚未用于生產(chǎn)，因此不需要執(zhí)行生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的緊急措施；由于微生物超標會影響未來產(chǎn)品質(zhì)量，因此該偏差歸類為關(guān)鍵偏差； 此時需成立偏差調(diào)查小組進行根本原因的調(diào)查，并且評估偏差的影響，調(diào)查原因和評估影響可采用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法，利用風(fēng)險分析工具（如魚骨圖、失效模式影響分析（FMEA）等）得出結(jié)論?；诮Y(jié)論，需采取糾正措施來消除偏差的影響，并采取預(yù)防措施來避免相同的偏差再次發(fā)生以及執(zhí)行后續(xù)的跟蹤程序等。
不同類別的偏差處理流程如上圖所示。
對于任何全新的驗證對象，驗證偏差為獨立事件，只會單次出現(xiàn)，因此驗證偏差的處理不需要預(yù)防措施。
常規(guī)偏差是基于某些原因發(fā)生了不該出現(xiàn)的偏離，有可能會再次出現(xiàn)，需在影響評估時分析其發(fā)生的可能性，并需要通過預(yù)防措施來降低其發(fā)生的可能性，從而降低風(fēng)險，達到風(fēng)險控制的目的。
關(guān)于驗證過程中出現(xiàn)的驗證偏差和常規(guī)偏差，下面將會用兩個實例來進行具體分析。
某設(shè)備用戶需求（URS）中要求其溫度精度不大于0.5?℃，根據(jù)廠家文件描述，該設(shè)備可控制精度為0.1?℃，因此驗證方案中要求其溫度精度不大于0.1?℃，驗證時發(fā)現(xiàn)該設(shè)備只能達到0.2?℃的精度。
首先記錄偏差，并分析發(fā)生偏差的原因。
如果出現(xiàn)偏差的原因是這臺設(shè)備本身達不到驗證目標，該偏差即屬于驗證偏差，應(yīng)按照驗證偏差的處理方式去處理。此時應(yīng)采取糾正措施，或者升級驗證方案，或者改變設(shè)備硬件，最終需使兩者一致，進而關(guān)閉偏差，完成整個驗證過程。
如果出現(xiàn)偏差的原因是溫度探頭損壞，而又因為超出校準時間所以沒有被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致驗證結(jié)果不準確，即設(shè)備實際是可滿足方案中的精度要求，但測試結(jié)果不滿足要求，該偏差即屬于常規(guī)偏差。此時需對偏差進行分類，再執(zhí)行對應(yīng)的流程。糾正措施是維修并立刻重新校準溫度探頭，并且重新驗證；預(yù)防措施是對計量管理部門提出提前校準的控制要求，包括升級標準操作規(guī)程（SOP）、使用軟件定期提醒等。
進行烘箱或滅菌柜的滿載熱分布時，出現(xiàn)溫度分布不均勻的情況。
首先記錄偏差，查找原因。如發(fā)現(xiàn)是由于布點時人員操作不規(guī)范，探頭直接接觸到了腔體金屬部分，導(dǎo)致導(dǎo)熱異常，屬于常規(guī)偏差，處理方式首先進行影響評估，再現(xiàn)場糾正，重新擺放抬頭，使之只能接觸裝載物而不接觸金屬腔體，最后提出預(yù)防措施，例如對探頭擺放進行更為標準化的培訓(xùn)等等。
如果造成偏差的原因是滿載時放置的物料太多或者擺放方式不合理，即是由于裝載量或裝載方式的不確定引起的，屬于驗證偏差。糾正措施為更改驗證方案，使用新的裝載量或裝載方式重新進行熱分布驗證。重新驗證時或許依然不能達到要求，就需要多次調(diào)整多次驗證最終確定其裝載量與裝載方式使其溫度分布均勻，才能完成此次驗證。
經(jīng)過驗證的裝載量和裝載方式是已確定的標準，如果設(shè)備使用一年后進行再驗證時發(fā)現(xiàn)滿載熱分布不均勻，此時的偏差為常規(guī)偏差，需按照常規(guī)偏差的處理方式進行調(diào)查、風(fēng)險分析、糾正預(yù)防措施等。
常規(guī)偏差產(chǎn)生于一個已經(jīng)合規(guī)的系統(tǒng)或設(shè)備，理論上這類偏差是不應(yīng)該發(fā)生的，應(yīng)評估偏差對人員安全、產(chǎn)品、環(huán)境、質(zhì)量體系等的影響，并基于這些影響進行糾正措施（CA）和預(yù)防措施（PA），即需要現(xiàn)場第一時間的糾正和長遠的預(yù)防。其目的在于減少同類偏差發(fā)生的概率，降低質(zhì)量風(fēng)險。
驗證偏差產(chǎn)生于一個未經(jīng)過驗證的系統(tǒng)或設(shè)備，這類偏差的處理通常只是陳述事實，并且進行糾正，不需要預(yù)防。其目的是如何從偏差狀態(tài)中恢復(fù)，以繼續(xù)驗證的實施。如果對于驗證偏差，仍然規(guī)定需要實施預(yù)防措施，則會占用大量資源，甚至得出不可能完成的行動項。
比如在上文中的“實例二”，裝載方式問題，基于該設(shè)備是首次引進的新設(shè)備，URS只對腔體體積做了要求，且設(shè)備滿足這一體積要求。如果在下次類似設(shè)備驗證中保證裝載方式不發(fā)生產(chǎn)生偏差，則需要的預(yù)防措施為：在下次采購前，必須列出該腔體一次使用時所有需要裝載的產(chǎn)品或工器具數(shù)量、大小、形狀，且將上述物品全部在設(shè)備制造前就送至設(shè)備廠家，由廠家在設(shè)計確認（DQ）時就擬定具體的裝載方式，且對設(shè)備進行非標制造。很明顯，上述預(yù)防措施幾乎是不現(xiàn)實，定制化非標設(shè)備的價格也不是標準設(shè)備所能比擬的，因此雖然理論上行得通，但需要花費大量時間、人力和費用，并不合適，也沒有效率。
驗證過程中產(chǎn)生的偏差，一部分屬于驗證偏差，一部分屬于常規(guī)偏差。制藥企業(yè)應(yīng)當建立完善的偏差管理體系，以區(qū)別處理這兩類偏差，既能最科學(xué)、經(jīng)濟地達到驗證目的，又能降低質(zhì)量風(fēng)險，實現(xiàn)將風(fēng)險控制在可接受的程度的目標。
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本文作者就職于楊凌步長制藥有限公司。本文由浙江瑞爵制藥有限公司運營副總監(jiān)羅逸寰審核。
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