2017.09 Science雜志有關(guān)內(nèi)分泌代謝方面的重磅進(jìn)展
本文針對內(nèi)分泌代謝科/兒科 醫(yī)生/研究生
1. Science：挑戰(zhàn)常規(guī)！揭示雌性哺乳動(dòng)物胚胎清除雄性生殖系統(tǒng)機(jī)制
doi:10.1126/science.aai9136; doi:10.1126/science.aao2630
CK注：
在人胚的早期，無論男性或女性在生殖嵴外側(cè)都形成兩對原始生殖管道，一對為中腎管，另一對為中腎旁管即副中腎管又稱苗勒管。在缺乏雄性激素的基礎(chǔ)上胚胎中腎管退化，向女性發(fā)育；如有雄激素作用（以及苗勒管抑制因子AMH）則附中腎管退化，中腎管及胚胎向男性發(fā)育。整個(gè)過程而言，發(fā)育為女性似乎是被動(dòng)過程，發(fā)育為男性是主動(dòng)過程......
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國國家環(huán)境健康科學(xué)研究所（NIEHS）和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱作COUP-TFII的蛋白決定著小鼠胚胎是否產(chǎn)生雄性生殖道。這一發(fā)現(xiàn)改變了一個(gè)長期存在的觀念：胚胎將自動(dòng)地變成雌性的，除非胚胎中的雄激素讓它變成雄性的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月18日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice”。
NIEHS生殖發(fā)育生物學(xué)小組主任Humphrey Hung-Chang Yao博士研究了雄性和雌性小鼠胚胎如何獲得它們的性別特異性的生殖系統(tǒng)。他說，所有早期階段的哺乳動(dòng)物胚胎，無論它們的性別是什么，都含有雄性和雌性生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。在出生后，小鼠或人最終含有一種性別的生殖道，那么另一種性別的生殖道必須瓦解。
自從1950年代以來，科學(xué)家們就已認(rèn)為胚胎睪丸產(chǎn)生的雄激素促進(jìn)雄性生殖道存活。科學(xué)界的共識(shí)是雌性胚胎中的雄激素缺乏導(dǎo)致雄性生殖道瓦解。然而，Yao的研究證實(shí)雌性胚胎通過COUP-TFII的作用，積極地促進(jìn)雄性生殖道清除，從而挑戰(zhàn)了這一共識(shí)。
這種證據(jù)來自于Yao和他的團(tuán)隊(duì)培育出的一種模式小鼠。這些小鼠在發(fā)育成截然不同的雄性和雌性生殖道的胚胎結(jié)構(gòu)中缺乏COUP-TFII。令Yao和他的訪問研究生Fei Zhao博士吃驚的是，缺乏COUP-TFII的雌性小鼠胚胎產(chǎn)生雄性和雌性生殖道。含有COUP-TFII的對照雌性小鼠胚胎僅產(chǎn)生雌性生殖道。
鑒于Yao和他的團(tuán)隊(duì)并未在缺乏COUP-TFII的雌性小鼠中發(fā)現(xiàn)雄激素產(chǎn)生的任何證據(jù)，他們作出結(jié)論在缺乏COUP-TFII的雌性胚胎中，雄性生殖道在沒有雄激素的情形下也能夠產(chǎn)生。
2. Gating of social reward by oxytocin in the ventral tegmental area
腹側(cè)被蓋區(qū)中催產(chǎn)素對社交獎(jiǎng)賞的調(diào)控
Robert C. Malenka, Lin W. Hung, et al.
http://science.sciencemag.org/content/357/6358/1406
CK注：
催產(chǎn)素是一種哺乳動(dòng)物激素，由下丘腦室旁核和視上核神經(jīng)元分泌。主要作用是對子宮和乳腺的作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可能與社會(huì)交往、母嬰關(guān)系、慷慨程度（道德分子）以及離婚幾率（忠誠基因）等有關(guān)。
不少鞍區(qū)占位或者手術(shù)后的患者“愛答不理”的是不是也與下丘腦被破壞，催產(chǎn)素分泌障礙有關(guān)？
從社交活動(dòng)中獲得獎(jiǎng)賞會(huì)使親社會(huì)行為增多，本文發(fā)現(xiàn)在社交活動(dòng)中下丘腦室旁核催產(chǎn)素釋放神經(jīng)元活性增強(qiáng)并直接促進(jìn)了親社會(huì)行為的產(chǎn)生，而阻斷位于腹側(cè)被蓋區(qū)的催產(chǎn)素釋放神經(jīng)元軸突末端的催產(chǎn)素釋放，會(huì)使小鼠的社交行為顯著減少。這些研究結(jié)果為社交正性經(jīng)歷獲得的神經(jīng)機(jī)制提供了新的證據(jù)。
Abstract
社會(huì)互動(dòng)產(chǎn)生的回報(bào)對促進(jìn)親社會(huì)行為至關(guān)重要。 在這里，我們提供證據(jù)表明催產(chǎn)素（OXT）釋放在大腦的獎(jiǎng)賞回路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)腹側(cè)被蓋區(qū)域（VTA），是引起社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)是必要的。 在社交互動(dòng)期間，室旁核（PVN）OXT神經(jīng)元的活動(dòng)增加。 直接激活這些神經(jīng)元在PVN或其終端的VTA增強(qiáng)親社會(huì)行為。 相反，VTA中PVN OXT軸突終端的抑制減少了社會(huì)相互作用。 OXT增加興奮劑驅(qū)動(dòng)到獎(jiǎng)勵(lì)特定VTA多巴胺（DA）神經(jīng)元。 這些結(jié)果表明，OXT通過對VTA DA神經(jīng)元的直接影響來促進(jìn)親社會(huì)行為，從而闡釋社會(huì)交往如何產(chǎn)生有益的體驗(yàn)的機(jī)制。
3. The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock
腸道菌群通過 NFIL3 和生物鐘調(diào)節(jié)身體組成
Lora V. Hooper et al.
http://science.sciencemag.org/content/357/6354/912
CK注：
今年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)給了生物鐘，做菌群科普的一位朋友說，胃腸道的菌群細(xì)胞小，其數(shù)量甚至超過人體其他細(xì)胞的數(shù)量。我說這不可能，為此還爭執(zhí)一下.....人--腸道菌群，都有各自的生物鐘，如果兩個(gè)生物鐘“打架”，比如人（宿主）吃飯、睡覺、打豆豆和腸道菌群收集儲(chǔ)存能量的過程不一致，帶來的可能就是肥胖、血脂紊亂、糖尿病和心腦血管病。
原文注：光，脂肪和共鳴
腸道微生物群促進(jìn)食物的能量收集并將其轉(zhuǎn)移到脂肪儲(chǔ)存中。 在小鼠中工作，Wang等 發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子NFIL3通過脂質(zhì)攝取參與調(diào)節(jié)身體組成。 某些微生物產(chǎn)生的鞭毛蛋白和脂多糖通過先天淋巴細(xì)胞（ILC3）信號(hào)，STAT3和上皮細(xì)胞時(shí)鐘調(diào)整NFIL3的振蕩幅度。 這種相互作用可能有助于解釋為什么由轉(zhuǎn)移工作或國際旅行引起的人類晝夜節(jié)律鐘中斷常常伴隨著代謝疾病，包括肥胖癥，糖尿病和心血管疾病。
Abstract
腸道微生物群已被確定為顯著影響哺乳動(dòng)物能量儲(chǔ)存和體脂肪積累的環(huán)境因素，但潛在的機(jī)制仍不清楚。 在這里我們顯示微生物群通過晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子NFIL3來調(diào)節(jié)人體組成。 Nfil3轉(zhuǎn)錄在腸上皮細(xì)胞中晝夜振蕩，晝夜節(jié)律振幅的振幅由微生物通過第3組先天性淋巴樣細(xì)胞STAT3（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3）以及上皮細(xì)胞晝夜節(jié)律鐘控制。 NFIL3控制晝夜節(jié)律性脂質(zhì)代謝程序的表達(dá)，并調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞中的脂質(zhì)吸收和出口。 這些發(fā)現(xiàn)提供了機(jī)制性的洞察，腸道微生物群如何調(diào)節(jié)人體組成，并建立NFIL3作為微生物群，晝夜節(jié)律鐘和宿主代謝之間必不可少的分子鏈接。
4. Fertile offspring from sterile sex chromosome trisomic mice
不育的性染色體三體老鼠產(chǎn)生可育后代
Mitinori Saitou, James M. A. Turner et al.
http://science.sciencemag.org/content/357/6354/932
CK注：
性染色體數(shù)量異常比如Klinefelter綜合征往往導(dǎo)致不育，文中的技術(shù)會(huì)有希望嗎？
三體動(dòng)物丟失第三染色體
通常，當(dāng)將哺乳動(dòng)物中的正常二染色體（女性為XX，男性為XY）添加到第三性染色體時(shí)，會(huì)產(chǎn)生發(fā)育缺陷。 用于性染色體的三體小鼠是不育的。 Hirota等 證明用染色體三體XXY或XYY的無菌小鼠重編程細(xì)胞產(chǎn)生XY干細(xì)胞。 從這些XY干細(xì)胞產(chǎn)生的精子可以產(chǎn)生健康的，可育的后代。 重新編程也促進(jìn)了Klinefelter（XXY）或Down（21三體）綜合征患者細(xì)胞中額外染色體的損失研究。
Abstract
具有正確數(shù)量的染色體對正常發(fā)育和健康至關(guān)重要。 性染色體三體性影響人群的0.1％，與不孕不育有關(guān)。 我們顯示，在重編程誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）期間，來自無菌三體XXY和XYY小鼠的成纖維細(xì)胞通過我們稱為三體偏倚染色體丟失（TCL）的現(xiàn)象而失去了額外的性染色體。 所得到的整倍體XY iPSC可以分化為雄性生殖細(xì)胞譜系和功能性精子，可用于胞質(zhì)內(nèi)精子注射以產(chǎn)生染色體正常的，可育的后代。 在小鼠XX和XY iPSC生成期間，性染色體丟失相對不頻繁。 TCL也適用于其他染色體，從唐氏綜合征小鼠模型的細(xì)胞產(chǎn)生整倍體iPSCs。 它還可以從人類三體患者成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生整倍體iPSC。 這些發(fā)現(xiàn)與克服不育癥和其他三體表型有關(guān)。
5.Science：重大突破！發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)口渴的神經(jīng)元
doi:10.1126/science.aan6747; doi:10.1126/science.aao5574
CK注：
作為內(nèi)分泌醫(yī)生，在我們討論原發(fā)性高鈉血癥時(shí)，常常的解釋是尿崩癥合并的渴感中樞破壞。渴感中樞載體到底是啥？
是什么讓我們感到口渴？在某種程度上，答案是顯而易見的：如果我們不喝足夠的水，那么我們的身體給我們發(fā)送不愉快的提醒信號(hào)：口干舌燥和強(qiáng)烈的喝水欲望。如今，在一項(xiàng)新的研究中 ，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員指出一種更加深刻的答案在于一組位于大腦深處的視葉前神經(jīng)元（preoptic neuron），它們的功能是讓那些沒有喝足夠水的人感到不愉快。相關(guān)研究結(jié)果發(fā) 表在2017年9月15日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive”。
這種答案從神經(jīng)生物學(xué)方面支持了一種存在了70年的被稱作驅(qū)動(dòng)力減低（drive reduction）的生理學(xué)理論，至少這適用于口渴，但是這并不完全是研究生William Allen、他的導(dǎo)師Liqun Luo（駱利群） 博士（霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員、生物學(xué)教授）和同事們著手研究的東西。相反，他們想要更好地理解激勵(lì)的性質(zhì)，而且研究小鼠和大鼠的神經(jīng)科學(xué)家們幾乎總是利用水操縱這一點(diǎn)。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員首先利用TRAP2技術(shù)對已斷水的小鼠中的有活性的神經(jīng)元進(jìn)行標(biāo)記，隨后利用光遺傳學(xué)技術(shù)或者加入光敏感性基因，這樣就可通過使用光纖光線開啟和關(guān)閉標(biāo)記的神經(jīng)元。如果他們鑒定出和標(biāo)記調(diào)節(jié)口渴的神經(jīng)元是對的，那么他們隨后就應(yīng)當(dāng)能夠控制他們的小鼠如何感到口渴。
隨后的實(shí)驗(yàn)確實(shí)證實(shí)了這一點(diǎn)。這些研究人員不僅能夠讓吃飽喝足的小鼠喝水，他們也能夠僅通過多久刺激口渴神經(jīng)元，精細(xì)地控制這些小鼠多久去喝水，這就是它們多久去按控制桿以便獲 得水分。事實(shí)上，他們進(jìn)一步證實(shí)他們能夠培訓(xùn)小鼠去按控制桿，不是為了獲得水分，而僅是為了關(guān)閉對調(diào)節(jié)口渴的神經(jīng)元的光遺傳學(xué)激活。
研究者最關(guān)注一個(gè)叫做正中視前核（MnPO）的腦區(qū)，在分析之前的研究后，他們認(rèn)為這個(gè)位置可能是渴的大腦環(huán)路中的重要的一環(huán)。研究者發(fā)明了一種新的技術(shù)，這種技術(shù)利用精巧的基因操作，可使負(fù)責(zé)某種行為的神經(jīng)元在人為的控制下永久地帶上顏色。在這篇論文中，研究者連續(xù)48小時(shí)不給小鼠水喝，最終使老鼠腦內(nèi)負(fù)責(zé)渴的神經(jīng)元變成了紅色。一旦讓這些“渴神經(jīng)元”帶上了顏色，便能夠利用其波長的特征，將它們分離出來。對從MnPO分離出的神經(jīng)元的基因轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，這一區(qū)域負(fù)責(zé)渴的神經(jīng)元是谷氨酸能的興奮性神經(jīng)元。
大腦的正中視前核的腦區(qū)影響動(dòng)物的渴覺，圖片來自sciencemag.org
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