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藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制（QC）實驗室（以下簡稱QC實驗室）計算機系統(tǒng)的應(yīng)用，基本上是隨著我國計算機技術(shù)的發(fā)展和實際應(yīng)用需求而逐步發(fā)展起來的[1]，其已經(jīng)影響并改變了藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理的工作方式。例如，通過色譜數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)CDS分析和管理色譜數(shù)據(jù)以及QC實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）管理檢驗流程，能自動出具檢測報告。此系統(tǒng)的應(yīng)用大大提升了QC實驗室的工作效率，改進了產(chǎn)品質(zhì)量控制水平。與此同時，隨著計算機化系統(tǒng)在藥品檢驗檢測項目的應(yīng)用不斷增多，計算機化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性也成為了藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié)，這也是質(zhì)量管理部門和IT部門面臨的新課題。
本文結(jié)合國內(nèi)外法規(guī)要求、藥品監(jiān)督檢查重點以及藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)完整性及計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)控制管理的現(xiàn)狀，在遵循GAMP 5、GxP、GMP附錄《計算機化系統(tǒng)》及藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）要求的基礎(chǔ)上，探討我國藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室執(zhí)行計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)控制管理的具體實踐方法，為制藥企業(yè)提供相關(guān)參考。
1
國內(nèi)外法規(guī)對藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室的要求
01
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）及其附件1《計算機化系統(tǒng)》[2]
我國2010版GMP第10章第1節(jié)第221條明確規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)，如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)；除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。2010版GMP附件1《計算機化系統(tǒng)》第14條規(guī)定：只有經(jīng)許可的人員才能進入和使用系統(tǒng)；企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆绞蕉沤^未經(jīng)許可的人員進入和使用系統(tǒng)。
因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)采用計算機系統(tǒng)處理和檢驗的數(shù)據(jù)，需按規(guī)定程序確保這些數(shù)據(jù)的輸入/采集、儲存、傳輸、處理的適用性和完整性。由此，QC實驗室計算機化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)管理必須納入GMP管理范圍，以確保數(shù)據(jù)的安全、完整、可靠。
02
WHO的藥品質(zhì)量控制實驗室良好操作規(guī)范
在世界衛(wèi)生組織的“藥品質(zhì)量控制實驗室良好操作規(guī)范（2010年）”中，對藥品實驗室的數(shù)據(jù)管理做出了詳細規(guī)定，涵蓋了儀器設(shè)備及其信息化系統(tǒng)的安裝、運行和使用。儀器及信息系統(tǒng)需要實施標準化的操作過程，獲得標準化的驗證數(shù)據(jù)，包括非常重要的系統(tǒng)適用性實驗。安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ），簡稱“3Q”確認，這是保證藥品實驗室數(shù)據(jù)安全和計算機化系統(tǒng)驗證的重要方法。
03
FDA的聯(lián)邦法規(guī)
美國食品藥品管理局在聯(lián)邦法規(guī)第21章第11節(jié)中，對實驗室電子記錄和電子簽名做出了要求和描述。食品、醫(yī)藥制造行業(yè)多遵照此標準執(zhí)行。只有遵循此標準生產(chǎn)的產(chǎn)品，才可以銷往國外市場；只有遵循此標準保留的數(shù)據(jù)，才可以作為通過檢驗或者今后追溯的有效數(shù)據(jù)來源?，F(xiàn)在很多大型自動化控制系統(tǒng)已經(jīng)符合此標準的規(guī)定，此法規(guī)確保了電子數(shù)據(jù)的有效性和可靠性。
2
藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)控制管理的現(xiàn)狀
目前，國內(nèi)大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室在數(shù)據(jù)完整性管理及計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)控制管理方面，還存在認識不足的問題，這些管理沒有得到很好的實施和控制[3]。
01
大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室數(shù)據(jù)完整性管理存在的問題
（1）數(shù)據(jù)安全性低，不能采取有效措施確保未經(jīng)授權(quán)的人員對相關(guān)數(shù)據(jù)記錄進行變更、修改，無法保證數(shù)據(jù)不被刪除；
（2）沒有開啟審計追蹤功能或系統(tǒng)沒有審計追蹤功能；
（3）未記錄或未及時記錄全部的數(shù)據(jù)和信息；
（4）缺乏對文件和記錄的有效控制等。
02
大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理存在的問題
（1） 企業(yè)沒有建立包含藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有計算機化系統(tǒng)清單，未標明與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的功能；
（2）沒有更加符合要求的SOP來加強計算機化系統(tǒng)的管理；
（3）沒有制定全面的計算機化系統(tǒng)驗證主計劃，該計劃應(yīng)列出所有正在使用的計算機化系統(tǒng)和即將更新的計算機化系統(tǒng)，并標明這些系統(tǒng)基于風(fēng)險管理的驗證管理辦法。
3
藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理
隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展以及科學(xué)技術(shù)的進步，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展逐漸趨向于國際化、 標準化和規(guī)范化。我國加入WTO后，跨國藥企來華轉(zhuǎn)移生產(chǎn)和委托加工、研發(fā)、合成的外包業(yè)務(wù)不斷擴大，市場的開發(fā)也同時促進了國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的標準化進程。
GMP、GLP、GCP等GxP標準對我國的制藥行業(yè)從新藥研究到產(chǎn)業(yè)化過程產(chǎn)生了深遠影響，在藥品質(zhì)量控制、安全評價、研發(fā)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的過程中，數(shù)據(jù)是獲取藥品信息、保存知識及文檔系統(tǒng)的重要組成部分和不可缺少的環(huán)節(jié)，國家食品藥品監(jiān)督管理局制定推行的GLP、GCP、GMP附件1《計算機化系統(tǒng)》及藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）等，都對數(shù)據(jù)的生成、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、備份、銷毀等貫穿數(shù)據(jù)生命周期的管理作出了規(guī)定，堅持真實、準確、及時、可追溯的數(shù)據(jù)管理原則，確保了數(shù)據(jù)的可靠性。
4
計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的特殊性
藥品生產(chǎn)的特殊性使制藥行業(yè)的計算機數(shù)據(jù)區(qū)別于其他行業(yè)，其具有以下特殊性。
01
計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)操作需驗證
計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的生成、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、備份和銷毀都必須按GMP附件1《計算機化系統(tǒng)》 的要求進行驗證，以確保系統(tǒng)符合預(yù)期的用途。比如：（1）應(yīng)用程序和操作系統(tǒng)中保障數(shù)據(jù)可靠性（ALCOA）的設(shè)計和配置，包括審計追蹤，應(yīng)在系統(tǒng)運行時被啟用并有效實施；（2）每個工作流程均被驗證；（3）用戶權(quán)限級別符合其設(shè)置及配置；（4）系統(tǒng)的日期和時間、 產(chǎn)品標準、 工藝參數(shù)、測試方法的更改被控制等。
02
計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的特殊性
（1） 計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備安全保障措施，以確保數(shù)據(jù)安全，實驗室對進入系統(tǒng)實行權(quán)限控制，實現(xiàn)在線授權(quán)進入和權(quán)限設(shè)置分配，只有授權(quán)許可人員通過其唯一的用戶名和密碼登錄才能進入系統(tǒng)，進行數(shù)據(jù)存儲或處理等操作。無操作時，系統(tǒng)在設(shè)定的時間內(nèi)自動退出或鎖屏。
（2）所有過程應(yīng)產(chǎn)生準確和完整的數(shù)據(jù)備份，且清晰可讀，便于回顧。在GxP的電子數(shù)據(jù)要求中，不僅最后的結(jié)果得以保存，生成過程的數(shù)據(jù)（元數(shù)據(jù)）也必須歸檔。 在回顧數(shù)據(jù)的時候，能夠從最后的結(jié)果追溯到原始數(shù)據(jù)，中間過程的數(shù)據(jù)應(yīng)以一種合適的方法（如版本升級等形式）加以保存，不得覆蓋改動的電子數(shù)據(jù)。
（3）任何操作，包括登陸、創(chuàng)建、修改和刪除數(shù)據(jù)的行為，計算機系統(tǒng)應(yīng)自動生成帶時間標記的審計追蹤過程，此過程應(yīng)是獨立的用戶。修改記錄時，先前的記錄應(yīng)該存在，修改原因和簽名同樣保存在數(shù)據(jù)系統(tǒng)中，并必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)膶徟?/p>
（4）計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)能生成準確、完整的備份，確保保存期間數(shù)據(jù)的有效性，包括存儲介質(zhì)的持續(xù)性、重建分析時的可操作性。
（5）建立計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的業(yè)務(wù)持續(xù)、系統(tǒng)維護及災(zāi)難恢復(fù)規(guī)程，確保在系統(tǒng)維護、業(yè)務(wù)持續(xù)和災(zāi)難恢復(fù)時數(shù)據(jù)的完整性、可靠性，對風(fēng)險進行評估，如斷電或其他突發(fā)事件發(fā)生后的記錄恢復(fù)功能等。
5
藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理的實施重點
我國制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理存在多種問題，主要體現(xiàn)在：管理不完善，缺乏維護電子數(shù)據(jù)真實、完整、準確的相關(guān)規(guī)程；過度信賴計算機系統(tǒng)，未對計算機系統(tǒng)進行充分的驗證和適當(dāng)?shù)木S護；操作人員的權(quán)限不明確；缺乏有效的審計追蹤過程；計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)保存期間缺乏有效控制，導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失或難以再次讀??；實驗室儀器升級換代后，缺乏有效的系統(tǒng)風(fēng)險評估和數(shù)據(jù)遷移控制，導(dǎo)致實驗室同時出現(xiàn)多種版本、多個廠家的數(shù)據(jù)處理軟件，文件格式不能統(tǒng)一，管理混亂。針對計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理，藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室在實施過程中，應(yīng)重點關(guān)注以下方面：
01
數(shù)據(jù)的保存方式
很多實驗室在實現(xiàn)數(shù)據(jù)采集和處理自動化的同時，還保存打印的紙質(zhì)數(shù)據(jù)，甚至替代電子數(shù)據(jù)，忽略了對電子數(shù)據(jù)的管理，而紙質(zhì)數(shù)據(jù)的信息量有限，不能完全反映電子數(shù)據(jù)的過程信息，如元數(shù)據(jù)的采集信息、修改和轉(zhuǎn)移過程等。
02
數(shù)據(jù)的完整性和準確性
完整的數(shù)據(jù)應(yīng)包括元數(shù)據(jù)，如處理過程中的參數(shù)、校準表、積分表和審計追蹤日志。
03
數(shù)據(jù)的可讀性和一致性
數(shù)字信息是用0或1來記錄，因此只有通過相關(guān)軟件，將0和1轉(zhuǎn)換成有意義的字符才能讓人理解。實驗室的數(shù)據(jù)處理軟件通過計算得出最終結(jié)果。在很多年后，特別是儀器設(shè)備更新?lián)Q代，或者操作平臺更換，或者儀器設(shè)備供貨商更換后，應(yīng)保證在新的環(huán)境下處理舊數(shù)據(jù)可獲得一致的結(jié)果。
04
舊數(shù)據(jù)的處理
在數(shù)據(jù)保存方面，由于制藥行業(yè)的特殊性，某個產(chǎn)品的開發(fā)周期往往超過5年，甚至10年以上，在整個產(chǎn)品周期中要保證數(shù)據(jù)的可靠性，能夠通過使用同樣的方法處理舊數(shù)據(jù)，獲得一致結(jié)果。
6
藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室如何實現(xiàn)計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理
由于我國地域廣闊，各地的經(jīng)濟發(fā)展水平相差較大，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室的GMP計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理實施水平存在較大差異。在當(dāng)前技術(shù)下，企業(yè)高層管理者高度重視數(shù)據(jù)的可靠性，倡導(dǎo)公開、透明的質(zhì)量管理文化，鼓勵員工遇到數(shù)據(jù)可靠性問題及時報告和溝通，有助于實現(xiàn)對計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的有效管理。
01
計算機化系統(tǒng)評估
對現(xiàn)有計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)進行風(fēng)險評估，根據(jù)原系統(tǒng)開發(fā)標準以及系統(tǒng)開發(fā)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)的依賴關(guān)系，確認當(dāng)期的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，評估現(xiàn)行系統(tǒng)的安全性以及系統(tǒng)升級符合GxP標準的可能性。
企業(yè)應(yīng)充分了解系統(tǒng)原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)的生成、保存和關(guān)聯(lián)模式，如計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)是否能人為地被其他文件覆蓋，是否任何人都能隨意啟動和進入軟件，審計追蹤的完整性，數(shù)據(jù)修改的權(quán)限等。在充分了解當(dāng)前系統(tǒng)缺陷的基礎(chǔ)上，進一步分析改進，基于GxP活動、技術(shù)和流程的數(shù)據(jù)可靠性可能存在的風(fēng)險，采用合適的風(fēng)險管理工具和管理策略，確保新系統(tǒng)生命周期內(nèi)的數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險能得到有效控制和管理。
02
計算機化系統(tǒng)驗證
對計算機化系統(tǒng)進行驗證，包括軟件和硬件驗證，要求整個生命周期內(nèi)對數(shù)據(jù)系統(tǒng)的所有組成部分，從數(shù)據(jù)的生成、修改到歸檔、遷移、保存及銷毀，通過建立文檔化的證據(jù)保證數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)能夠始終按照預(yù)先設(shè)定的標準和質(zhì)量要求運行。
驗證的內(nèi)容包括系統(tǒng)的安全性和保密性、數(shù)據(jù)的完整性和關(guān)聯(lián)性、審計追蹤的獨立性和可追溯性、封閉和開發(fā)系統(tǒng)電子簽名的安全性等。驗證工作首先應(yīng)制定一個內(nèi)容完整、可操作性強并經(jīng)審核的實施方案，詳細闡述系統(tǒng)的功能和使用范圍，確定設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）的具體步驟和相關(guān)資料文件，需要與系統(tǒng)的設(shè)計機構(gòu)進行溝通，根據(jù)實際需要和標準要求，設(shè)計數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，制定與系統(tǒng)配套的標準操作程序，確認相關(guān)系統(tǒng)能正常運行并能達到預(yù)先設(shè)定的技術(shù)指標和使用要求，驗證各模塊之間的關(guān)聯(lián)性和性能，確保所有的功能設(shè)置能滿足標準要求，確認系統(tǒng)的備份和恢復(fù)功能。驗證過程應(yīng)有詳細、 完整的記錄，在驗證完成后形成正式的驗證報告，顯示軟硬件的設(shè)計符合相關(guān)標準和規(guī)范，確保安裝、 測試結(jié)果和預(yù)期一致，并具重復(fù)性。
03
數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移
在系統(tǒng)驗證完成，新的應(yīng)用程序和數(shù)據(jù)系統(tǒng)代替舊系統(tǒng)后，應(yīng)對原始數(shù)據(jù)和過程參數(shù)進行保存和轉(zhuǎn)移，其關(guān)鍵在于對數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的所有信息都要進行完整和準確地備份，例如審計追蹤信息、計算方法和處理過程。所有用于操作、查詢和摘錄數(shù)據(jù)所用的軟件或查詢的邏輯方法都應(yīng)以報告形式被有效保存，整個數(shù)據(jù)遷移的過程和實施結(jié)果必須經(jīng)過再驗證和回顧分析，可以在模塊化的界面中輸入數(shù)據(jù)，對比輸出結(jié)果和預(yù)先設(shè)定的測試結(jié)果。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的步驟包括：
（1）制定數(shù)據(jù)遷移的策略，為系統(tǒng)數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)制定詳細的可操作的實施計劃；
（2）定義規(guī)定的數(shù)據(jù)量和要保留的數(shù)據(jù)類型，如是否保留整個處理過程的數(shù)據(jù)，還是保留數(shù)據(jù)系統(tǒng)中使用的計算和報告模式；
（3）數(shù)據(jù)的保存路徑和方式，盡量將過程參數(shù)和原始數(shù)據(jù)保存在同一目錄下；
（4）通過恢復(fù)數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)和再現(xiàn)分析，驗證新系統(tǒng)是否能正確處理數(shù)據(jù)，驗證每一個步驟的正確性；
（5）建立標準操作規(guī)程，定期檢查數(shù)據(jù)的完整性。
04
建立實驗室計算機化系統(tǒng)管理組織結(jié)構(gòu)和管理規(guī)程
基于GxP監(jiān)管的系統(tǒng)合規(guī)且符合良好行業(yè)規(guī)范的基礎(chǔ)上，從人員職責(zé)權(quán)限、硬件和軟件、數(shù)據(jù)安全管理方面進行詳細規(guī)定，以既可行又有效的方式建立起符合目前法規(guī)和自身需求的自動化系統(tǒng)管理規(guī)范。
7
結(jié)語
隨著計算機及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的發(fā)展與廣泛應(yīng)用和藥品行業(yè)監(jiān)管制度的不斷出臺，計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的標準化、規(guī)范化管理是制藥行業(yè)質(zhì)量保證的重要組成部分和檢查重點。 我國已從國家層面開始推動，努力克服各地域之間的差別，統(tǒng)一相關(guān)的規(guī)范和指導(dǎo)原則，消除國際社會對國內(nèi)企業(yè)數(shù)據(jù)真實性。
作者：王秋麗，雙鶴藥業(yè)（商丘）有限責(zé)任公司
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