文|陳根
腫瘤免疫療法已經(jīng)在全球范圍內(nèi)掀起了一波又一波的熱潮,其中,以免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1抑制劑等)及細胞療法(CAR-T細胞療法等)最為熱門。然而,這些免疫療法多集中于“復(fù)活”T細胞殺傷腫瘤的活性,殊不知T細胞“身經(jīng)百戰(zhàn)”后也會疲憊,從而影響治療的效果。
在免疫戰(zhàn)場上,一個非常重要的輔助就是細胞的代謝重編程。處于代謝靜止狀態(tài)的初始T細胞主要利用氧化磷酸化(OXPHOS)產(chǎn)生能量,一旦激活,初始T細胞即可在PI3K-Akt-mTOR通路的調(diào)控下分化為效應(yīng)T細胞。
然而,長期暴露于抗原后,T細胞會進入一種特殊的分化狀態(tài)——T細胞衰竭,越來越多的證據(jù)表明,衰竭T細胞可發(fā)生代謝功能不全,伴隨著信號級聯(lián)和表觀遺傳背景的改變,從而抑制效應(yīng)性免疫,并產(chǎn)生對免疫檢查點阻斷治療的不良反應(yīng)。
近日,科學家們發(fā)現(xiàn),一種名為Tim-3的跨膜蛋白不僅可以有效標記T細胞衰竭,還能刺激一些衰竭的T細胞恢復(fù)信號傳遞的功能。
抗原是來自感染源或腫瘤細胞的蛋白質(zhì),會被健康的T細胞識別為外來危險入侵者。當病毒、細菌或其它的有害人體的細胞入侵時,T細胞就會竭盡全力構(gòu)建免疫屏障,對抗抗原,以消滅入侵者。但是,T細胞衰竭會使T細胞對抗抗原的功能障礙。
而T細胞會通過它們的受體,TCR,對外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)。受體通過有效的信號傳導(dǎo)能力識別并且應(yīng)答抗原。但是抗原對TCR的過度刺激會破壞T細胞信號,耗盡TCR有效應(yīng)侵略者的能力。這種過度刺激在持續(xù)性感染中很常見。
但最近研究發(fā)現(xiàn),Tim-3不僅可以作為T細胞衰竭的標記,科學家們還發(fā)現(xiàn)T細胞免疫突觸利用了Tim-3對抗病原體的機制——臨界點的T細胞和抗原遞呈細胞之間的接觸,比如樹突狀細胞的接觸面。
未來,或許可以通過藥物靶向Tim-3,重新啟動T細胞的信號能力,從而恢復(fù)其抗腫瘤的活性。
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